Forskere finder ny genmutation til risikostratificering af børn med AML

Skrevet af Signe Juul Kraft den 15. December 2021. Skrevet i Leukæmi.

ASH: Mutationer i genet UBTF (Upstream Binding Transcription Factor) definerer en unik undertype af børn med akut myeloid leukæmi (AML), som tidligere manglede en klar onkogen driver og vil være afgørende for fremtidig risikostratificering af pædiatrisk AML.

Det konkluderer forskerne bag et nyt studie, der blev præsenteret som Late Breaking Abstract på årsmødet i ASH tirsdag den 14. december.

Børn med AML har generelt en høj tilbagefaldsrate, men det molekylære grundlag, der fører til recidiverende pædiatrisk AML, er endnu ikke fuldt ud karakteriseret. For at definere spektret af genændringer, der er almindelige ved tilbagefald, udførte forskerne i det nye studie (https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper155134.html) integreret profilering af 136 recidiverende pædiatriske AML-patienter ved hjælp af RNA-sekventering, helgenomsekventering og target-capture-sekventering.

Sjældent observeret i AML

Ud over velkarakteriserede fusions-onkoproteiner, såsom dem, der involverer KMT2A (26,5 procent af patienterne) eller NUP98 (13,2 procent), identificerede forskerne også somatiske mutationer i UBTF-genet i 12 af 136 tilfælde (8,8 procent) af patienterne. Det er tidligere sjældent blevet observeret i AML, bemærker forskerne.

UBTF-mutations-positiv AML forekom almindeligvis i de tidlige ungdomsår (gennemsnitsalderen var 12,6 år), og 19 af de i alt 27 tilfælde havde enten normal karyotype (12 patienter) eller trisomi 8 (syv patienter).

UBTF-mutationerne var gensidigt udelukket fra andre fusions-onkoproteiner, der er almindelige ved tilbagefald, såsom NUP98- og KMT2A-omlejringer, men forekom hyppigt sammen med FLT3-ITD-mutationer (44,4 procent) eller WT1-mutationer (40,7 procent).

Forskerne screenede desuden for forekomsten af UBTF-mutationer i større AML-kohorter fra studierne TCGA (151 voksne patienter), BeatAML (220 pædiatriske og voksne patienter) og AAML1031 (1.035 pædiatriske patienter). Forskerne identificerede UBTF-mutationer i 4,3 procent af den pædiatriske AAML1031-kohorte, mens ændringen var mindre almindelig (0,9 procent) i de voksne AML-kohorter.

Tilstedeværelsen af UBTF-mutationer i AAML1031-kohorten var forbundet med et dårligt resultat (en gennemsnitlig samlet overlevelse på 2,3 år) og MRD (minimal restsygdom)-positivitet. En multivariat analyse viste desuden, at UBTF- og WT1-mutationer er uafhængige risikofaktorer for samlet overlevelse inden for FLT3-ITD+ AML'er.