Medicinrådet blæser på det 4. princip

Logo for hæmatologisk tidsskrift

- først med nyheder om medicin

Nye AML-midler i pipeline vil især komme de ældre patienter til gavn

Ingen ved præcis hvordan behandling af akut myeloid leukæmi (AML) kommer til at se ud i fremtiden. Men hæmatologerne kan få en idé om det ved at kaste et blik på, hvilke lægemidler medicinalindustrien har i pipeline og hvilke fase III-studier, der aktuelt er i gang.

Og det er netop, hvad den svenske hæmatolog Sören Lehmann er blevet inviteret til at gøre ved Hæmatologisk Tidsskrifts Nordiske AML-møde for klinikere - clinical update meeting focusing on the newest knowledge on treating AML - der afholdes virtuelt 27. oktober.

“Jeg fik egentlig til opgave at holde et oplæg, der giver et overblik over targeterede AML-behandlinger i fortiden, nutiden og fremtiden. Men jeg kommer til at bruge mest tid på de to sidste,” siger Sören Lehmann, hæmatologi-professor ved Uppsala Universitet og Akademiska Sjukhuset.

“AML er en alvorlig sygdom. Men efter at vi i 1970’erne begyndte at behandle patienterne med kemoterapi i form af en kombination af cytarabin (AraC) og antracykliner med eller uden efterfølgende allogen stemcelle-transplantation (alloSCT), er vi nu i stand til at kurere halvdelen af patienterne med de novo AML op til 60 års-alderen,” siger
han hvorefter han slår fast, at det ser betydeligt mere dystert for de ældre patienter, som udgør langt størstedelen af de samlede patientpopulation med en medianalder for diagnosetidspunktet på over 70 år.

Targeterede behandlinger

Han henviser til, at tre års-overlevelsen for patienter mellem 70-84 år stadig er mindre end 20 procent med intensiv kemoterapi og er væsentligt ringere for patienter med sekundær AML udløst af enten det myelodysplastiske syndrom (MDS) eller myeloproliferative neoplasier (MPN). Det er især disse patientgrupper, der efter hans vurdering vil
kunne få glæde af de mange nye lægemidler, der er i pipeline. Og det er disse targeterede behandlinger, der kommer til at blive omdrejningspunktet for hans foredrag ved det kommende nordiske møde om AML.

“Jeg vil tale om targeteret behandling af AML. Historisk set har vi brugt kemoterapi - og det gør vi sådan set også stadigvæk. Men kemoterapi er det modsatte af at være targeteret. Det er en meget generel og giftig behandling med en masse sideeffekter. Men nu overgår vi til en æra, hvor vi kan lave mere targeteret behandling, det vil
sige, at vi har lægemidler, der kan angribe tumorens specifikke molekylære struktur,” siger han.

Heterogen sygdom

Sören Lehmann slår fast, at AML er en meget heterogen sygdom med mange molekylære og genetiske undertyper af AML. Og han er overbevist om, at disse subgrupper har forskellige targets, som kan blive mål for specifikke behandlinger. Til mødet vil han derfor gøre status og beskrive vores nuværende viden om AML i forhold til targeteret
behandling hvoraf nogle allerede er blevet helt eller delvist godkendt af myndighederne mens andre targeterede behandlinger endnu først er i støbeskeen eller er på vej gennem klinisk afprøvning - særligt vil han se på, hvilke lægemidler, der aktuelt afprøves i fase III.

“Jeg vil tegne et billede af, hvordan AML-terapiområdet vil udfolde sig til et væld af targeterede behandlinger og hvilke af dem, der for alvor kommer til at tegne fremtiden for behandling af de forskellige subpopulationer af AML-patienter,” siger han.

Ét af de populære targets for de eksisterende lægemidler på markedet er AML-patienternes FL3-mutationer. For faktum er, at FLT3 -receptoren er overudtrykt i størstedelen af akutte myeloide leukæmi (AML)-myeloblaster, der udvikler sig til modne hvide blodlegemer.

Sådanne mutationer er ifølge Sören Lehmann den mest almindelige genetiske ændring i AML og findes hos cirka en tredjedel af de nyligt diagnosticerede patienter. Specifikt har det vist sig, at FLT3 interne tandem-duplikationsmutationer (FLT3-ITD) er associeret med øget tilbagefald og ringere samlet overlevelse. Det har udløst udvikling af
en hel stribe småmolekyle-hæmmere af FLT3 -signalering, hvoraf to (midostaurin og gilteritinib) allerede er blevet godkendt af FDA mens mange andre er ved at blive afprøvet i kliniske forsøg.

På trods af betydelige fremskridt er der ifølge Søren Lehmann set mange eksempler på, at patienter har udviklet resistens over for FLT3 -hæmmere via nye mutationer, opregulering af parallelle signalveje og ekstracellulær signalering. Derfor er der på den front brug for nye terapeutiske strategier til at overvinde resistens, herunder
kombination af FLT3-hæmmere med andre antileukæmiske midler, udvikling af nye FLT3-hæmmere og FLT3-rettet immunterapi - et felt, der heldigvis er under kraftig udvikling.

På det nordiske AML-møde vil han også komme omkring IDH-hæmmere (Isocitrate DeHydrogenase), som aktuelt befinder sig i fase III.

Resultaterne af disse undersøgelser vi give et fingerpeg om, hvilken rolle disse lægemidler får i fremtidig AML-behandling. På mødet vil Sören Lehmann beskrive de molekylære mekanismer for disse IDH-hæmmere og andre målrettede terapier.

Sören Lehmann fortæller, at midlerne hæmmer muterede IDH-gener, som f.eks. IDH2-mutationer, der har vist sig at spille en væsentlig rolle i visse undertyper af AML. Det gælder f.eks. enasidenib (ENA), der typisk tillægges standardbehandlingen azacitidin (AZA).

En anden vej at gå er ifølge Lehmann at forsøge at målrette lægemidler, der virker på TP53-genet, eftersom patienter med denne mutation har den dårligste prognose. Så derfor bruges der aktuelt mange kræfter rundt om i laboratorierne på at finde ud af, hvordan man kan målrette behandling mod disse gener. Et af de midler, der på den
front ser lovende ud, er Eprenetapopt (APR-246) - et nyopdaget lille molekyle, der genskaber p53-funktionen i de TP53-mutante celler.

Aktuelt afprøves midlet bl.a. i fase II-studier i kombination med bl.a. azacitidin som vedligeholdelsesbehandling til TP53-muteret AML eller MDS.

Rigeligt med targets

Sören Lehmann vil også omtale de kvantespring, man har opnået med midlet venetoclax - en hæmmer af B-celle lymfom-2 (BCL-2)-proteinet, som genopretter den programmerede celledød i cancerceller. Patienter med overudtrykte BCL-2 proteiner er typisk resistente overfor programmeret celledød og kemoterapi.

Endelig vil han beskrive de hidtidige resultater med Hedgehog-hæmmere, der er gearet til at stoppe intracellulære signalveje, som spiller en vigtig rolle i tumorcellerne og gør dem resistente overfor kemoterapi og andre typer af AML-behandling.

Lægemidlet Mylotarg (gemtuzumab), der er sammensat af et CD33-rettet monoklonalt antistof og bundet til det cytotoksiske stof Nacetyl-gamma-calicheamicin vil også få behørig omtale eftersom det ligeledes har potentiale til at blive inkluderet i standardbehandlingen.

I oplægget vil Sören Lehmann også omtale et studie, der sammenlignede effekterne af intensiv kemoterapi, hypomethylaterende agenter (HMA) og lavintensiv palliativ behandling på ældre patienter over 70 år. At HMA-midlerne var mere effektfulde end palliativ behandling vidste man godt i forvejen, men at de også potentielt leverer bedre eller lige så gode resultater end intensiv kemoterapi kom som noget af en overraskelse. De midler, der aktuelt er i pipeline, vil forhåbentlig yderligere kunne forbedre AML-behandlingen  i fremtiden. Selv om det endnu er tidligt at udsige noget om deres effekter, vil også disse få et ord med på vejen i Lehmanns oplæg.

“Jeg vil også tale om mere eksperimentelle behandlinger, og så ser vi mere på, hvad der kommer til at ske i fremtiden. Detaljerne i den del af oplægget, som jeg endnu arbejder på, og som jeg først kan løfte sløret for til det nordiske AML-møde d. 27. oktober,” siger han.

Udskriv Email

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift