Hæmatologi-professor: Nordisk AML-møde er træningslejr for specialister

Gennem de seneste tre år er der kommet flere nye lægemidler på markedet mod akut myeloid leukæmi (AML), end der har de 20 foregående år. Det stiller helt nye krav til hæmatologerne, der nærmest fra den ene dag til den anden skal kunne navigere mellem et stort antal mulige behandlinger.

I et forsøg på at komme det behov i møde afholder Hæmatologisk Tidsskrift i det virtuelle møde clinical update meeting focusing on the newest knowledge on treating AML, der løber af stablen onsdag d. 27. oktober.

Bjørn Tore Gjertsen, hæmatologi-professor ved Haukeland Universitetssykehus i Bergen og formand for den nordiske AML-gruppe, kommer til at moderere mødet sammen med den finske hæmatolog Mika Kontro, der ud over at være medlem af AML-gruppens bestyrelse også er konsulent ved Helsinki Universitetshospital.

“Formålet med mødet er tofoldigt. For det første har vi hæmatologer brug for at opdatere os selv i forhold til, hvad der er sket i udviklingen af nye terapier til AML således at vi kan træne os selv i at bruge de nye behandlinger i klinikken i overensstemmelse med principperne i præcisionsmedicin,” siger Bjørn Tore Gjertsen og fortsætter:

“For det andet er der behov for, at vi udbygger den nyetablerede Nordisk AML-gruppe, så den kan give Nordens akademiske og kliniske kompetence et ordentligt boost.”

Mange ting til fælles

Han fortæller, at gruppen blev stiftet i foråret 2021. Det skete med etableringen af to arbejdsgrupper, der har fået til opgave at udvikle gruppen, så den får den nødvendige gennemslagskraft. Lederen af den videnskabelige arbejdsgruppe blev hæmatologen Sören Lehmann fra Karolinska/Uppsala Universitet mens lederen af den kliniske studiegruppe blev københavneren Kim Theilgaard-Mönch, der bl.a. har en ambition om at opstarte et nyt forskningsprojekt - VenEx-studiet - i Danmark, Norge og Sverige inspireret af et finsk studie under ledelse af Mika Kontro.

“De nordiske landes sundhedsvæsen har mange ting til fælles som f.eks. similære sygesikringssystemer og infrastrukturer. Det giver os en enestående mulighed for et godt samarbejde. Det er frugtbar jord for udvikling af nye diagnostiske metoder og terapi til vores patienter,” siger Bjørn Tore Gjertsen.

Mika Kontro ser frem til at møde Nordens fremtrædende AML-forskere og klinikere og diskutere områdets største og vigtigste landvindinger og udfordringer - for slet ikke at glemme ved selvsyn at opleve stjerne-hæmatologen Jeffrey Lancet.

“Når så mange dygtige folk mødes, kan der opstå en synergi, som kan udløse konkrete bud på løsninger på nogle af de mest presserende problemstillinger, som f.eks. at vi endnu kun er i stand til at kurere knap 50 pct. af patienterne under 65 år mens de patienter, der enten ikke kan tåle kemoen eller som får tilbagefald af sygdommen, har en meget dyster prognose,” siger Mika Kontro. Han slår fast, at disse patienter har brug for nye behandlingstilbud ligesom der også er behov for bedre lægemidler til de patienter, der i dag får tilbudt konventionel behandling. Og han glæder sig over, at der de seneste fire år kommet mange nye behandlinger til som et resultat af, at hæmatologerne efterhånden har fået en god forståelse af sygdomsbiologien.

“Fremtidens AML-behandling vil først og fremmest være baseret på kombinationer af lægemidler. Vi har flere nye målrettede behandlinger, meget lovende immunologiske terapier samt nye måder at bruge vores ‘gamle’ kemoterapier på. Med disse muligheder tror jeg, at vi i fremtiden kan helbrede større andel af patienterne. For de patienter, der ikke kan helbredes, er jeg overbevist om, at vi med smarte kombinationer kan øge forventet levetid og livskvalitet ved at konvertere akut leukæmi til en kronisk sygdom,” siger Mika Kontro.

Stort marked

Den største udfordring, som hæmatologerne ifølge Bjørn Tore Gjertsen står overfor, er at positionere de mange nye behandlinger i forhold til hinanden såvel som i forhold til de hidtidige midler på markedet - hvad der skal være førstelinje-behandling til de forskellige afarter af den frygtede sygdom og hvilken plads i rækken de øvrige behandlinger skal have.

Bjørn Tore Gjertsen anser Norden for at være et betydeligt marked for AML-midler eftersom det samlet set rummer 27 millioner mennesker.

“Ved at slå os sammen kan vi blive involveret i en større andel af de kliniske studier, som iværksættes af medicinalindustrien. Vi kan også selv tage initiativ til flere investigator- initierede studier - det giver muligheder for flere samarbejder mellem det offentlige og private forsknings- og innovationsmiljø, som ikke er så godt udviklet i Norden,” siger Gjertsen.

Perspektiverne i at investere mere i forskning og innovation indenfor AML-området er efter hans vurdering store. Han henviser til, at der aktuelt er to selskaber i Norden, der har specialiseret i at udvikle targeterede behandlinger til AML, nemlig Aprea i Stockholm og BerGenBio i Bergen, som har fået dansk CEO, Martin Olin, med base i København.

De to selskaber repræsenterer to forskellige strategier: 

Aprea Therapeutics udvikler et lille molekyle, eprenetapopt, som reaktiverer muteret P53-protein. Ved at lave mutationsanalyser af TP53 er det ifølge Bjørn Tore Gjertsen muligt at identificere de patienter, der responderer på eprenetapopt. 

BerGenBio virker på receptor-tyrosinkinasen Axl, der er opdaget i kronisk myeloid leukæmi. Axl er opreguleret i enkelte undertyper af AML og kan virke på kemo-resistens og et blokeret immunsystem. Andre biomarkører og mutationer skal sandsynligvis bruges til at finde respondenter på bemcentinib, siger han.

Måske motivation til industrien

“Måske en Nordisk AML-Gruppe kan motivere flere biotek- og medicinalfirmaer til at vove sig ud i at afprøve disse lægemidler på AML. Dette er en krævende patientgruppe at udvikle behandling til, og bør understøttes af tung akademisk forskningsvirksomhed, som jo netop findes i Norden,” siger han.

“Tilsyneladende kan ingen eller uhyre få af de nye midler kurere AML. Så selv om vi har fået mange nye behandlingsmuligheder, er der fortsat brug for at udvikle nye helbredende behandlinger og vedligeholdelsesbehandlinger, således at vi på sigt kan helbrede en større andel af patienterne,” siger Bjørn Tore Gjertsen. Han håber, at mødet kan synliggøre de mange muligheder og den deraf følgende voksende kompleksitet i aml-behandlingen og at ruste deltagerne i at kunne navigere i det, f.eks. ved at introducere dem for konkrete værktøjer til at identificere de subgrupper, der kan have gavn af en given behandling.

“Om 10 år vil AML-diagnostik ske på baggrund af en stor pulje af kliniske og genetiske data. Og antallet af godkendte lægemidler vil være overvældende stort. Udfordringen for hæmatologerne bliver derfor at finde ud af, hvordan de hurtigt og bedst kan stykke den optimale behandling sammen til den enkelte patient. Da gendiagnostikken næppe kan bringe os helt i mål for det store flertal af AML-patienter, kan det blive nødvendigt at kombinere det med protemiske og funktionelle metoder for at opnå den optimal behandling,” siger han.

Pionérarbejde version 2.0

Bjørn Tore Gjertsen forsker selv i funktionel diagnostik baseret på massecytometri og hvordan metoden i løbet af timer eller dage kan bruges til at bestemme respons ved at studere enkeltceller såvel som hele populationen af leukæmiceller.

“Enkeltcelle-multiparameter-analyser ser ud til at være nødvendige for at kunne afgøre, om en patient responderer, og at dette kan gøres meget tidligere end med nutidens metoder. Om et årti vil det sandsynligvis være sådan, at de diagnostiske platforme for flowcytometri og mikrofluidik vil tillade hundredvis af målinger af protein og gener per celle,” siger han og tilføjer, at det i så fald vil kunne lade sig gøre straks at måle, hvor godt leukæmiceller og immunceller responderer på behandlingen og samtidig finde ud af, om der er restsygdom.

“At lave funktionelle analyser i form af prøverørsanalyser med mange forskellige lægemidler er en teknologi, som den finske forsker Krister Wennerberg har udviklet og vil fortælle om på det nordiske AML-møde. Takket være Wennerbergs pionérarbeide er den slags platforme nu blevet taget i brug over hele Norden. Gennem Nordisk AML Gruppe håber jeg, at vi kan udvikle dette værktøj, så vi om et årti kan bruge det i jagten på den optimale behandling i klinikken,” siger han.

Nyt review værd at læse

De deltagere, der gerne vil møde velforberedte op til mødet, kan ifølge Bjørn Tore Gjertsen med fordel læse reviewet Towards precision medicine for AML, som hæmatologerne Hartmut Döhner, Andrew H. Wei og Bob Löwenberg i maj 2021 fik publiceret i tidsskriftet Nature Reviews, Clinical Oncology. Reviewet beskriver, hvordan videnskabelige fremskridt gennem de seneste 10-15 år ‘dramatisk har forbedret hæmatologernes forståelse af AMLs molekylære og fænotypiske diversitet’.

Denne viden har ifølge reviewet ‘kulmineret i identifikationen af flere intracellulære signalveje, som er kritiske for udviklingen af forskellige afarter af AML’ og ‘afdækket forskellige molekylære og immunologiske mål for behandlinger.’ At det fortsat er meget svært at udvikle nye lægemidler til AML skyldes ifølge reviewet først og fremmest af de begrænsninger, der ligger i de nuværende prækliniske og translationelle modeller af AML, som endnu halter bagefter i forhold til at kunne vise, hvordan AML-patienters immunsystem og knoglemarv opfører sig.

Fremtidens AML-behandling afhænger derfor i høj grad af, i hvor høj grad det akademiske miljø såvel som medicinalindustrien formår at forbedre disse AML-modeller. Lykkedes det at udvikle realistiske AML-modeller, der er i stand til at simulere virkeligheden, vil det for alvor åbne døren for reelle kurerende behandlinger af AML.

“Som reviewet så fint beskriver, befinder vi os i en tid, hvor vi gradvist overgår fra at bruge systemiske terapier som kemoterapi, allogene knoglemarvstransplantationer og hypomethyleringsmidler til at køre prognostiske algoritmer ud fra de specifikke markører, der karakteriserer AML hos den enkelte patient. Denne overgang markerer begyndelsen af et paradigmeskift inden for AML-behandlingen, og nordiske forskere har infrastruktur og kunnskap for å flytte grensene ytterligere” siger Bjørn Tore Gjertsen. 

"De nordiske forskningsmiljøer på AML ønsker at samarbejde for at skabe de værktøjer, som bliver centrale i post-genomik-epoken, som vi allerede nu ser konturerne af,” siger han.