Medicinrådet blæser på det 4. princip

Logo for hæmatologisk tidsskrift

- først med nyheder om medicin

Fagudvalgsformand: Venetoclax og BTK-hæmmerne har medført paradigmeskifte i behandling af CLL

Robert Schou Pedersen

I efteråret afslog Medicinrådet at anbefale Venclyxto (venetoclax) som førstelinje-behandling af umuteret CLL, selv om fagudvalget så en behandlingsgevinst.

Men lægemidlet har potentiale til at kunne revolutionere behandlingen af patienterne, siger formand for fagudvalg, der også fremhæver BTK-hæmmere som godt nyt for patienterne.  

Patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) har de seneste år fået mange nye behandlingsmuligheder. Selv om de nye lægemidler indtil videre kun er blevet godkendt som et led i forskellige andenlinjebehandlinger efter kemo-immunterapi, har midlerne potentiale til på sigt at kunne revolutionere behandlingen. Sådan lyder det fra Robert Schou Pedersen, der er formand for Medicinrådets fagudvalg vedrørende CLL. Han har stået i spidsen for fagudvalgets arbejde med at vurdere lægemidlernes merværdi i forhold til den nuværende standardbehandling med kemo-immunterapi.  

“Både venetoclax og BTK-hæmmerne har medført et paradigmeskifte i forhold til behandling af CLL, da begge midler gør det muligt at droppe den bivirknings- og senfølgetunge kemoterapi til fordel for en mere målrettet, targeteret behandling, som rammer mere specifikt i kræftcellen,” siger Robert Schou Pedersen, der ud over at være formand for fagudvalget er overlæge ved Hæmatologisk Klinisk Forskningsenhed på Regionshospitalet Holstebro. 

Han fortæller, at venetoclax i kombination med rituximab allerede i 2019 blev godkendt som mulig standardbehandling til voksne patienter med kronisk lymfatisk leukæmi, der har modtaget mindst én tidligere behandling, som typisk bestod af kemo-immunterapi. 

For at kunne vurdere de nye behandlingers styrker og svagheder i forhold til hinanden, er det nødvendigt at forholde sig til, hvordan de rent biologisk virker på sygdommen. Og her kan venetoclax ifølge Robert Schou Pedersen noget, som ingen andre lægemidler kan ved at fremkalde programmeret selvmord i de syge celler frem for blot at bremse deres vækst. 

Alle celler er fra naturens hånd programmet til på et tidspunkt at gå til grunde. Men ind imellem opstår der fejl i programmeringen, så cellerne ikke længere går til grunde men begynder at dele sig uhæmmet. Og det er her, at kræftsygdommen opstår. Selvom cellerne bliver mere og mere ustabile og stressede efterhånden som celledelingen tager til og ryger ud af kontrol, kan CLL-cellerne beskytte sig mod et indre kollaps ved at opregulere BCL2 – et protein, der sidder i cellernes kraftværk, mitokondriet, som forhindrer selvmordsprogrammet i at gå i gang. Det er her, at Venclyxto (venetoclax) kan noget helt unikt ved at hæmmer BCL2 i en sådan grad, at kræftcellen ikke længere kan forhindre et indre kollaps. 

Kombinationer ser lovende ud

Kemoterapiens effekt er mere uspecifik, fordi den kun virker på celler, der er i aktiv deling. 

“Selv om behandlingen fjerner de celler, der deler sig, kan man jo godt have dvælende kræftceller - det gælder især CLL, som vokser meget langsomt. Så patienten kan godt huse kræftceller, som ikke er i deling og som derfor ikke bliver ramt af kemoterapien. Her er

venetoclax en mere målrettet behandling, fordi den er designet til udelukkende at ramme alle de syge celler uanset om de aktuelt deler sig eller ej. Samtidigt er ventoclax også en mere skånsom behandling, da den ikke rammer kroppens øvrige delende celler sådan som kemoterapien gør. Det er derfor, at der er risici forbundet med at give kemoterapi,” siger han.

Det samme gælder BTK-hæmmerne, der dog rammer kræftcellerne på en anden måde end venetoclax ved at blokere receptorerne på de maligne B-celler, der er den bestemte form for hvide blodlegemer, som CLL udspringer fra. Når B-cellernes receptorer er blokerede, kan de ikke længere kommunikere med omverdenen og generere nye CLL-celler. Defekten i  B-cellen udløser programmeret celledød således at antallet af nye CLL-celler svinder ind.  

“Da de to nye stoffer rammer to forskellige steder i kræftcellerne, behøver de ikke nødvendigvis at blive brugt som monobehandlinger - der er gode muligheder for, at de kan supplere hinanden. Flere studier tyder faktisk på, at man ved at behandle med dem samtidigt kan opnå en bedre effekt end hvis man behandler med dem hver for sig,” siger Robert Schou Pedersen. 

Hvor mange patienter ikke længere har spor af sygdom i kroppen efter behandling med Venclyxto (venetoclax), opnår man ikke helt samme dybe respons for BTK. Disse patienter må man derfor behandles med BTK så længe, de tåler den, mens man ophører med venetoclax efter to års behandling.

“Meget tyder dog på, at det kommer til at ændre sig, når man begynder at kombinere behandlingerne. Kombinerer man f.eks. Imbruvica (ibrutinub) med Venclyxto (venetoclax), kan det godt være, at man kunne opnå så god en effekt, at patienterne kunne stoppe med behandlingerne tidligere end man egentlig havde regnet med. Måske kan man opnå, at flere patienter ikke længere har målbar sygdom og kan holde op med begge behandlinger. Og lægger man også kemoterapien oveni, kan det muligvis øge effekten endnu mere. Om det er tilfældet, vil kommende studier kunne vise,” siger Robert Schou Pedersen.

I dag er BTK-hæmmerne de eneste kontinuerlige behandlinger. Men før 2019 behandlede man også CLL-patienter vedvarende med venetoclax. Det ændrede sig efter publicering af data fra Murano-studiet, der viste, at mange CLL-patienter med behandlingen opnåede umådelig lav tilstedeværelse af sygdom i blodet - MRD. 

Studiet konkluderede, at patienter trygt kunne ophøre behandlingen med venetoclax efter to års behandling. Og selv nu, hvor der er fem års data på Murano-studiet, er der stadig rigtig mange patienter, som ikke påbegynder behandling igen. 

“Murano var det første studie, der viste, at man for hovedparten af patienterne godt kunne nøjes med at give de nye targeterede behandlinger i en tidsbegrænset periode ligesom man havde gjort med kemo-immunterapi,” siger han og tilføjer, at der selvfølgelig er en lille gruppe af patienter, som stadig har målbar MRD.

“Efter vores opfattelse er det en kæmpe fordel, at man kan undgå at blive ved med at behandle. For hvis man vedbliver med behandlingen, er der også en risiko for, at man selekterer kræftceller, der begynder at blive resistente for den behandling, vi giver. Derudover ser det ud til, at man efter kun at have brugt behandlingen i en tidsbegrænset periode kan indlede den igen på et senere tidspunkt med samme gode effekt. Om det er tilfældet, kan kommende opfølgninger på Murano-studiet forhåbentlig vise,” siger han. 

Behov for ny behandlingsvejledning

Trods de lovende resultater fra førstelinje-studier med venetoclax valgte Medicinrådet alligevel i efteråret at sige nej til at venetoclax kan blive førstelinje-behandling. Så danske hæmatologer har endnu ikke lov til som standard at bruge de nye behandlinger fraset til patienter med den bestemte cytogenetisk forandring 17p-/tp53 - for denne specifikke patientgruppe har Medicinrådet givet lov til at bruge enten venetoclax eller BTK-hæmmeren ibrutinib fordi man ved, at kemoterapien ikke virker. 

“Medicinrådet sagde nej, da firmaet i efteråret ansøgte om at få venetoclax godkendt til førstelinjebehandling, da de indtil videre ikke kunne se en gevinst for hele patientgruppen. På trods af, at dokumentationen for effekt viste forlænget sygdomsfri overlevelse, havde Medicinrådet svært ved at se en tilstrækkelig effekt af behandlingen på den generelle overlevelse. Medicinrådet syntes derfor ikke, at den ekstra udgift stod mål med effekten,” siger Robert Schou Pedersen og fortsætter:

“I fagudvalget fandt vi, at gruppen af patienter med en umuteret CLL har en behandlingsgevinst. Derfor havde vi selvfølgelig også en forventning om, at venetoclax ville blive godkendt som førstelinjebehandling. Fagudvalget er selvfølgelig ked af, at Medicinrådet ikke kunne blive enige med firmaet om en passende pris i forhold til effekt. Men når man sidder i fagudvalget, ved man, at der er en risiko for, at det sker.” 

Hvorfor kan man ikke se en effekt på den generelle overlevelse? 

“Det kan der være forskellige grunde til. En af dem er, at de hidtidige studier alene har målt overlevelsen i forhold til den generelle population. Behandlingens betydning for overlevelsen afhænger f.eks. af, om patienten har en muteret eller en ikke-muteret CLL. De ikke-muterede CLL-patienter klarer sig f.eks. generelt dårligt på førstelinjebehandling bestående af kemoterapi i kombination med immunterapi - det er efterhånden dokumenteret i mange studier. Ved behandling med venetoclax og BTK-hæmmerne giver mutationsstatus ikke et fingerpeg om en dårlig prognose, da begge patientgrupper har samme overlevelse. Således drives de gode progressionsfrie overlevelser i studierne med targeteret behandling af de ikke-muterede CLL patienter. Spørgsmålet er således om vi skal behandle CLL som én sygdom eller som flere sygdomme afhængig af hvilke biologisk profil den har. Hvis det sidste er tilfældet, skal vi måske også designe studier som tager højde for dette,” siger han. 

Medicinrådet har aktuelt ingen ansøgninger liggende, der lægger op til yderligere at ændre behandlingen af CLL. Men med de mange nye behandlinger, der er kommet på markedet, er der behov for at lave en behandlingsvejledning for CLL. 

“Og det vil Medicinrådet se på snarest,” siger Robert Schou Pedersen. 

 

Udskriv Email

Forskningschef: GDPR-reglerne bør laves om

GDPR-reglerne spænder ben for forskningen. Derfor bør de laves om. Det mener Kræftens Bekæmpelses forskningschef Mef Nilbert, hvis forskere har haft virkelig svært ved at løse deres opgaver siden, at EU satte persondataforordningen i kraft tilbage i 2017.

Læs mere ...

Udskriv Email

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift