Personlig medicin kan redde T-ALL-patienter med resistens
En kombinationsbehandling med to specifikke proteinhæmmere har potentiale til at gavne patienter med T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (T-ALL), der ikke reagerer på standardbehandling.
Det viser en ny undersøgelse fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, der har fået deres resultater offentliggjort i Nature Communications.
"Vores undersøgelse tyder på, at vi vil kunne bruge personlig medicin til at ramme kræftcellerne i den undergruppe af T-ALL-patienter, der ikke indledningsvist reagerer på eller holder op med at reagere på standard kemoterapi. Ved at kombinere to specifikke proteinhæmmere har vi vist, at vi kan opnå en stærk og holdbar effekt på at hæmme leukæmicellevækst. Dette kan potentielt forbedre den samlede overlevelsesprocent for T-ALL-patienter," siger Giulia Franciosa, adjunkt ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.
Standardbehandlingen for T-ALL medfører massiv kemoterapi, der har gunstige resultater med en samlet overlevelsesprocent på 75 efter fem år.
Imidlertid reagerer nogle patienter ikke på denne behandling, eller de reagerer kun i en kort periode, hvorefter sygdommen vender tilbage. Disse patienter har derfor brug for alternative behandlinger.
Størstedelen af T-ALL-patienter har mutationer i det såkaldte Notch1-gen. Denne mutation medfører, at en celleoverfladereceptor fremmer væksten af kræftceller. Ved at bruge et lægemiddel, der hæmmer denne receptor, er det muligt at forhindre kræftcellerne i at dele sig og vokse. Desværre er kræftcellerne gode til at tilpasse sig og udvikler i mange tilfælde resistens mod Notch-inhibitoren.
”Den udfordring, vi står overfor med lægemiddelresistens, er meget vanskelig at tackle, så længe vi kun fokuserer på ét protein ad gangen, i dette tilfælde Notch1-receptoren. Derfor har vi ledt efter en behandlingsform, der fokuserer på to proteiner på samme tid, hvilket gør det meget sværere for kræftcellerne at udvikle resistens. Og nu vi har fundet én,” siger Giulia Franciosa.
Massespektrometribaseret proteomics giver objektive svar
Ved at sammenligne celler, der er modtagelige for Notch-hæmning, med celler, der er resistente – enten fra starten eller over tid – identificerede forskerne et specifikt signalprotein, der er skyld i lægemiddelresistensen: Kinase C. Ved at fokusere på begge proteiner på samme tid, var de i stand til at eliminere resistensen.
”Vi brugte såkaldt højopløselig massespektrometribaseret proteomics til at studere de underliggende molekylære mekanismer, der er skyld i resistensen. Proteomics-teknologien giver os mulighed for at analysere hele proteinsættet, proteomet, der er til stede i en celle på én og samme tid. Ved brug af denne teknik kan vi objektivt kortlægge forskelle og ligheder mellem de responsive og ikke-responsive celler. Og det er på den måde, vi fandt ud af, at proteinkinase C-aktivitet stiger i resistente celler,” siger Jesper Velgaard Olsen, professor ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.
Forskerne håber, at deres opdagelse med tiden kan bruges til behandling af T-ALL-patienter, der ikke tolererer eller reagerer på standard kemoterapi.
