Nye nøglemutationer koblet til øget risiko for leukæmi

Forskere har identificeret en række nye genetiske nøglemutationer, som kan kædes sammen med en øget risiko for udviklingen af maligne hæmatologiske tilstande, heriblandt myeloid leukæmi.

I studiet så forskerne, at de pågældende mutationer medførte en øget vækst af hæmatopoietiske stamceller (HSC), hvilket kan øge risikoen for udvikling af klonal hæmatopoiese (CHIP). CHIP er korreleret til udviklingen af maligne hæmatologiske tilstande, inklusiv myeloid leukæmi.

”Ved brug af genetik, kan vi formentlig blive bedre til at identificere personer, der er i øget risiko for at udvikle CHIP og leukæmi eller andre sygdomme. Hvis vi blev bedre i stand til at identificere personer i særlig risiko, ville det hjælpe os til at tilrettelægge en mere målrette screening for disse sygdomme, fange dem tidligt eller prøve at finde effektive behandlinger i de tidlige sygdomsstadier,” udtaler studiets førsteforfatter Alexander Bick fra Vanderbilt University Medical Center i en nyhed på ASH’s hjemmeside.

Studiet er publiceret i Nature.

Mutationer giver øget vækst af HSC

Forskerne har analyseret genetiske - og sundhedsdata fra 97.691 personer indsamlet via the National Heart, Lung and Blood Institute’s (NHLBI) Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program. Ca. 82 procent af de inkluderede personer i TOPMed-programmet er amerikanske statsborgere, og ca. 58 procent er af ikke-europæisk afstamning. Ud af de 97.691 personer identificerede forskerne 4.229 personer med CHIP. Studiet viste, at de genetiske prædispositioner for CHIP var nærmest identiske med velkendte prædispositioner for myeloproliferative neoplasier (MPN), hvilket antyder, at personer, der er arveligt disponerede for CHIP også har en øget risiko for MPN.  

Den genetiske analyse identificerede adskillige mutationer i kønscellerne, som kunne sammenkædes med en øget forekomst af klonal hæmatopoiese. Der var hovedsageligt tale om mutationer lokaliseret i områder af genomet, som er involveret i vedligeholdelsen af genomisk integritet, bl.a. TERT og CHEK2.

Særlig mutation knyttet til etnicitet

Som noget særligt iøjnefaldende identificerede forskerne en mutation i den ikke-kodende region nær TET2-genet. Studiet viste, at mutationen i den ikke-kodende region nær TET2 alene kunne associeres med CHIP hos personer af afrikansk afstamning. Der blev desuden observeret lave niveauer af TET2-mRNA i blodprøver fra 16 afroamerikanere, der havde én kopi af den genetiske variant. Data blev efterfølgende valideret i musse- og cellestudier, som viste, at fjernelse eller nedregulering af TET2 resulterede i en øget vækst af HSC.     

Endelig fandt forskerne også mutationer, som tilsyneladende kunne kobles til øget inflammation. Der forskes aktuelt i at forstå, hvordan inflammation påvirker klonal hæmatopoiese, og får mutationer i knoglemarvens stamceller til at udvikle sig til MPN og myeloid leukæmi.