Fosfoethanolamin har terapeutisk potentiale i ETNK1-muteret aCML
ASH: De patienter med atypisk kronisk myeloid leukæmi, som har mutationer i ETNK1-genet, er i risiko for at få langt alvorligere sygdomsforløb end patienter uden disse mutationer.
Behandling med fosfoethanolamin kan rette op på skaderne, viser resutater fra et studie, der blev præsenteret som late breaking abstrakt på ASH.
ETNK1-kinase er ansvarlig for fosforylering af ethanolamin til fosfoethanolamin (P-Et). 13 procent af patienter med atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML) har mutationer i ETNK1, hvilket betyder, at enzymaktiviteten nedsættes og herved reduceres den intracellulære koncentration af P-Et. Hidtil har det været uvist, hvilken onkogenetisk rolle mutationerne i ETNK1 ellers spiller. I det nye studie har forskere undersøgt mutationernes rolle ved hjælp af CRISPR-Cas 9-teknologi, ETN1-ekspressionsmodeller og samples fra patienter med aCML.
Late breaking-studiet viser, at ETNK1-mutationer medførte signifikant forøget mitokondrieaktivitet samt en øget produktion af reaktive iltarter (ROS). ROS er associeret med DNA-skader. Studiet finder, at mutationer i ETNK1 i høj grad er med til ændre fænotypen i en alvorlig retning. Studiet viste ydermere, at ROS-medieret genotoxicitet i ETNK1-muterede patienter var associeret med dobbeltstrengede DNA-brud. Risikoen herfor var øget med en faktor 2,52 i ETNK1-muterede patienter sammenlignet med vildtype-patienter.
Studiet undersøgte videre, om de fatale konsekvenser af ETNK1-mutationerne kunne korrigeres. Her fandt forskerne, at behandling med P-Et førte til en normalisering af mitokondrieaktiviteten og en reduceret ROS-produktion. Ydermere fandt de, at P-Et påvirkede den alvorlige fænotype i en positiv retning. Data indikerer, at P-Et påvirker mitokondrieaktiviteten ved at hæmme det, der hedder kompleks II.
Analyserne er foretaget in-vitro. Der er behov for at bekræfte resultaterne i in-vivo-studier fremadrettet for at undersøge det terapeutiske potentiale ved P-Et i patienter med ETNK1-muteret aCML.
