Guadecitabin giver begrænsede fordele over for standardbehandling mod højrisiko AML

For behandlingsnaive patienter med akut myeloid leukæmi (AML), der ikke er egnede til kemoterapi, giver det hypomethylerende stof guadecitabin lige så god effekt som andre standardbehandlingsmuligheder, indtil der er givet fire cyklusser, hvorefter guadecitabin giver en ringe overlevelsesfordel.

Det viser resultater fra fase III-studiet ASTRAL -1, som blev præsenteret på den årlige kongres i European Hematology Association (EHA) i starten af juni.

Med 815 patienter er ASTRAL-1 det største globale randomiserede studie, der har sammenlignet lavintensitetsbehandlingsmuligheder for behandlingsnaive AML-patienter. Næsten to tredjedele af patienterne i studiet var mindst 75 år gamle (62 procent), og omkring halvdelen havde en ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status på 2 eller 3 eller knoglemarvsblaster.

I studiet blev patienterne randomiseret 1:1 til enten at modtage guadecitabin eller en af ​​tre andre behandlingsmuligheder: azacitidin, decitabin eller lavdosis cytarabin. Studiets endepunkter var komplet responsrate og median overlevelse. Sikkerhedsforanstaltninger blev også undersøgt.

Efter en gennemsnitligt opfølgning på 25,5 måneder havde patienterne i gennemsnit modtaget fem cyklusser af behandling. Imidlertid modtog 42 procent af patienterne tre eller færre cyklusser på grund af tidlig død eller sygdomsprogression. Denne behandlingstablering var tilsvarende mellem guadecitabin-gruppen (42,4 procent) og den anden behandlingsgruppe (40,8 procent).

Undersøgelsen nåede ikke endepunktet på tværs af hele patientpopulationen. Median overlevelse var 7,10 måneder for guadecitabin mod 8,47 måneder for de øvrige behandlinger, men denne forskel var ikke statistisk signifikant (P = 0,73). Tilsvarende var den komplette responsrate lidt højere for guadecitabin (19,4 procent mod 17,4 procent), men igen viste dette fund en ubetydelig P-værdi (0,48).

Patienter, der fik mindst fire cyklusser af guadecitabin, havde en gennemsnitlig overlevelse på 15,6 måneder sammenlignet med 13,0 måneder for andre behandlinger (P = .02). Denne fordel blev mere udtalt hos dem, der modtog mindst seks cyklusser, hvilket var forbundet med median overlevelse på 19,5 måneder i forhold til 14,9 måneder (P = .002). Komplette respondenter havde også forlænget overlevelse, når de blev behandlet med guadecitabin, selv om denne fordel var af mindre omfang (22,6 versus 20,6 måneder, P = .07).

De fleste undergruppeanalyser viste ingen signifikante forskelle i primære resultater mellem behandlingsarme, dog med en enkelt undtagelse: TP53-mutationer var forbundet med ringe respons på guadecitabin, og en mangel på TP53-mutationen forudsagde bedre respons på guadecitabin.

Bivirkninger var almindelige, selvom der for de fleste ikke var signifikante forskelle mellem behandlingsarmene. F.eks. forekom der alvorlige bivirkninger hos 81 procent af patienterne, der blev behandlet med guadecitabin, og 75,5 procent af de patienter, som modtog en af de andre muligheder. Bivirkninger af grad 3 eller højere forekom hos 91,5 procent af guadecitabin-patienterne og 87,5 procent af patienterne behandlet med andre muligheder. Forskellen var dog heller ikke her statistisk signifikant.

Bivirkninger, der førte til døden, forekom hos 28,7 procent af patienterne, der blev behandlet med guadecitabin, mod 29,8 procent af patienterne, som fik anden behandling. Men patienter behandlet med guadecitabin var signifikant mere tilbøjelige til at udvikle febril neutropeni (33,9 procent mod 26,5 procent), neutropeni (27,4 procent mod 20,7 procent) og lungebetændelse (29,4 procent mod 19,6 procent).

Forskerne bag studiet konkluderer, at der synes at være nogen fordel af guadecitabin hos patienter, der fik mindst fire cyklusser, hvilket bør undersøges nærmere. Dataene fra ASTRA-1 tyder dog også på, at for, at et hypomethyleringsmiddel skal være effektivt, kræver det et vist antal cyklusser, konkluderer forskerne.