Kristian Lunds blog
Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser
"Den målrettede behandling kommer til at flytte længere frem, men præcist hvordan skal vi diskutere internt i vores nationale CLL-gruppe,” siger Carsten Utoft Niemann.

Tre CLL-studier kan rykke ved førstelinjebehandlingen

ASH 2018: Tre studier vedrørende målrettet behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) præsenteret på ASH i begyndelsen af december kommer til at betyde, at de danske CLL-læger nu skal se på, om den nuværende førstelinjebehandling af sygdommen skal ændres.

Det mener overlæge på Hæmatologisk Afdeling, Rigshospitalet, Carsten Utoft Niemann, som overværede præsentationerne af de to studier på ASH i San Diego.

”Ud fra de forsøg, der blev præsenteret på ASH, bliver vi nødt til at kigge på vores førstelinjebehandling og finde ud af, om vi måske skal ændre, hvornår vi skal bruge hvilke behandlinger. Den målrettede behandling kommer til at flytte længere frem, men præcist hvordan skal vi diskutere internt i vores nationale CLL-gruppe,” siger Carsten Utoft Niemann og fortsætter:

”I løbet af 2019 skal vi måske opdatere de nationale guidelines, samtidig med at Medicinrådet, når det får nedsat et fagudvalg for CLL, skal vurdere behandlingerne. Det kan komme til at rykke ved førstelinjebehandlingen af CLL.”

Der ligger en vigtig opgave i at finde ud af, hvilke undergrupper af patienter, som har gavn af målrettet behandling, og hvem der vil have mere gavn af fortsat at få kemoterapi og immunterapi, påpeger Carsten Utoft Niemann.

”Vi skal finde ud af præcist, hvem de nye målrettede lægemidler virker på. Der er nogle subgrupper, hvor vi ved, at vi kan give meget lange remissioner, måske endda helbredelse, med kemo og immunterapi. Derfor er risikostratificering med molekylære analyser, hvor vi ser på, om kræften er IGHV-muteret eller ej, vigtig, når vi skal vurdere, om en patient har gavn af målrettet behandling” siger han.

Forbedret overlevelse for yngre patienter

Det ene af de studier, som Carsten Utoft Niemann fremhæver fra årets ASH-møde, var udvalgt som late breaking abstract (abstrakt LBA-4) og har undersøgt målrettet behandling med Imbruvica (ibrutinib) plus Mabthera (rituximab) i første linje over for standardbehandling med fludarabin, cyclophosphamid og Mabthera (FRC) hos yngre CLL-patienter.

Imbruvica er en målrettet behandling, der er rettet mod enzymet Brutons tyrosinkinase, der hjælper CLL-celler til at overleve. FCR har historisk været den mest effektive behandling af CLL, især hos patienter på 70 år og yngre.

Resultaterne fra den nye fase III-undersøgelse viser, at patienter, der blev behandlet med Imbruvica plus Mabthera havde en reduktion på to tredjedele af risikoen for sygdomsprogression i forhold til dem, der fik standardbehandling. Den samlede overlevelse blev også signifikant forbedret for patienter, der fik Imbruvica-behandling. I undergruppeanalyser af PFS var Imbruvica bedre end FCR uafhængigt af alder, køn, performancestatus og sygdomsstadium.

I forsøget indgik 529 patienter med tidligere ubehandlet, symptomatisk CLL, der var i alderen 28 til 70 år (medianalder var 57 år). To tredjedele af patienterne fik Imbruvica plus Mabthera, og en tredjedel modtog et seks måneders forløb af FCR. Forskerne havde fulgt patienterne i gennemsnitligt på 33,4 måneder på tidspunktet for analysen.

De Imbruvica-behandlede patienter oplevede også færre bivirkninger. Grad 3 og 4 behandlingsrelaterede bivirkninger blev observeret hos 58 procent i Imbruvica-gruppen og 72 procent af de patienter, der fik FCR. FCR var hyppigere forbundet med grad 3 og 4 neutropeni (44 procent mod 23 procent i Imbruvica- gruppen) og infektiøse komplikationer (17,7 procent mod syv procent i Imbruvica-gruppen).

Øget PFS for ældre patienter

Et andet studie (abstrakt 6), som var udvalgt til præsentation på ASH’s Plenary Session, har undersøgt Imbruvica over for bendamustin og Mabthera i ældre patienter.

I forsøget blev 547 patienter randomiseret i tre arme på hhv. 183, 182 og 182 patienter, som enten fik bendamustin plus Mabthera (Arm 1), Imbruvica (Arm 2) eller kombinationen Imbruvica plus Mabthera (Arm 3). Patienternes medianalder var 71 år, og 67 procent af patienterne var mænd.

525 patienter var inkluderet i den primære PFS-analyse, som efter en median opfølgning på 32 måneder viste en median PFS på 41 måneder i arm 1 og ikke blev nået i arm i 2 og 3. To-års PFS-estimater var 74 procent, 87 procent og 88 procent i hhv. arm 1, 2 og 3.

På nuværende tidspunkt er der ingen signifikante forskelle i samlet overlevelse (OS) blandt de tre grupper, og median OS er ikke nået for nogen af armene. To-års OS-estimater var 95 procent, 90 procent og 94 procent i hhv. arm 1, 2 og 3.

Grad 3+ behandlingsrelaterede bivirkninger blev set i 428 af 537 evaluerbare patienter, hvor 61 procent, 41 procent og 38 procent oplevede grad 3+ hæmatologiske bivirkninger, og 60 procent, 72 procent og 71 procent oplevede Grade 3+ ikke-hæmatologiske bivirkninger i henholdsvis arm 1, 2 og 3. Grad 5 bivirkninger blev set i fem (2,8 procent), 14 (7,8 procent) og 14 (7,7 procent) patienter, mens uforklaret død i hele observationsperioden blev set i henholdsvis to (1,1 procent), syv (3,9 procent) og fire (2,2 procent) patienter i arm 1, 2 og 3.

Mens studiet viser, at Imbruvica øger overlegen PFS hos ældre patienter med CLL, og dermed gør stoffet til en mulig standardbehandling for patienter på 65 år og ældre, rejser toxicitet og de økonomiske omkostninger ved behandlingen et behov for at forsøge at reducere behovet for langsigtet kontinuerlig behandling, påpeger forskerne bag undersøgelsen.

I takt med, at man er begyndt at tage de målrettede behandlinger i brug, får man bedre og bedre forståelse for, at de har nogle andre typer bivirkninger, end man er vant til, fortæller Carsten Utoft Niemann.

”Der er bestemt også bivirkninger ved de nye behandlinger. Efterhånden som vi får mere og mere erfaring med dem, kan vi bedre danne os et overblik og tilpasse behandlingen ud fra, hvad vi kan se, der er af bivirkninger. Det er afgørende, at vi sidder med den viden, når vi skal vurdere, hvilken behandling der er den rigtige for den enkelte patient,” siger han.

Øget PFS for ældre højrisikopatienter

Det tredje studie (abstrakt 691), som kan få betydning for den nuværende førstelinjebehandling, har undersøgt målrettet behandling med Imbruvica og Gazyvaro (obinituzumab) over for kemoterapi (chlorambucil; clb) plus Gazyvaro.

I studiet blev 229 patienter randomiseret til enten Imbruvica plus Gazyvaro (ibr-G) (113 patienter) eller clb-G (116 patienter). Medianalderen var 71 år (rækkevidde 40-87 år), og 65 procent af patienterne var højrisikopatienter.

Efter en median opfølgning på 31,3 måneder forlængede ibr-G signifikant PFS sammenlignet med clb-G (median ikke nået mod 19,0 måneder), med en 77 procent reduktion i risiko for progression eller død.

PFS-fordelene med ibr-G var konsistente i de undersøgte undergrupper, og overlegen PFS med ibr-G vs clb-G blev også set i højrisikopopulationen (median ikke nået mod 14,7 måneder) med en 85 procent reduktion i risiko for progression eller død.

Kombinationsbehandling med ibr-G var tolerabel, og der blev ikke fundet nye sikkerhedssignaler. De mest almindelige (≥3 procent) alvorlige bivirkninger var lungebetændelse (5 procent), atrieflimren (4 procent), febril neutropeni (4 procent) og pyrexi (4 procent) med ibr-G og infusionsrelaterede reaktioner (IRR, 7 procent), febril neutropeni (6 procent), lungebetændelse (4 procent), tumorlysis syndrom (4 procent) og pyrexi (3 procent) med clb-G.

Ny viden om resistens ved målrettet behandling

Udover at få tilpasset behandlingen den enkelte patient, er et andet fokus i målrettet behandling af CLL, hvad der sker, når man giver behandlingen, f.eks. i forhold til resistens. Carsten Utoft Niemann nævner som eksempel på problemstillingen et late breaking abstract på ASH (abstrakt LBA-7), hvor forskere fra Australien har identificeret en genetisk mutation, der forårsager resistens over for behandling med det målrettede lægemiddel Venclyxto (venetoclax) hos patienter med CLL.

Venetoclax fremmer kræftcelledød ved at blokere proteinet B-celle leukæmi/lymfom 2 (BCL2), der hjælper kræftceller med at overleve. Niveauer af BCL2 er unormalt høje hos mange patienter med CLL. Den nyligt opdagede mutation i BCL2 reducerer signifikant Venclyxtos evne til at blokere proteinet. Det hjælper med at forklare, hvorfor CLL vender tilbage hos de fleste patienter, der behandles med lægemidlet

Viden som denne spiller en vigtig rolle i forhold til at kunne give den bedste behandling, fortæller Carsten Utoft Niemann.

”Det er helt afgørende for os at få en forståelse for, hvilke mekanismer der ligger bag resistens. Efterhånden som vi får mere og mere erfaring med de nye stoffer, får vi også mere og mere erfaring med, hvilke resistensmekanismer der kan være,” siger han.

I det australske studie udførte forskerne genomisk sekventering på tumorprøver fra 67 patienter, hvis CLL var kommet tilbage efter behandling med Venclyxto. For 15 af disse patienter var forskerne i stand til at evaluere tumorprøver fra både før og efter Venclyxto-behandling. Mutationen blev identificeret i efterbehandlings-tumorprøver fra syv af disse 15 patienter.

Forskerne har også testet næsten 400 patienter med CLL og andre blodkræftformer, som aldrig var blevet behandlet med Venclyxto. Her fandt de ikke BCL2-mutation, hvilket ifølge forskerne er tegn på, at mutationen kun udvikler sig under Venclyxto-behandling.

I en patient fandt forskerne en anden genetisk abnormitet, der genererede resistens over for Venclyxto-behandling i celler, der ikke havde BCL2-mutationen. Det viser, ifølge de australske forskere, betydningen af ​​at overveje flere angrebsvinkler med kombinationsbehandlinger, f.eks. Venclyxto og Mabthera.

Forskerne planlægger nu at foretage en mere omfattende genomisk analyse af de patienter, der ikke udviklede BCL2-mutationen, for at identificere andre resistensmekanismer mod Venclyxto. De planlægger også at indsamle flere data på tidspunktet for erhvervelsen af ​​BCL2-mutationen.

FORSIDEN LIGE NU

Patientforenings budskab på samråd: Økonomi fylder mere og mere i myelomatosebehandlingen

16. Januar 2019 Myelomatose Signe Juul Kraft
Dansk Myelomatoseforening havde tirsdag den 15. januar kaldt Sundheds- og Ældreudvalget i samråd, fordi foreningen er bekymret for den stadigt større rolle,…

Forskningsprojekt vil nedsætte risikoen for alvorlige infektioner ved CLL

16. Januar 2019 Lymfoma Signe Juul Kraft
Rigshospitalet vil teste forebyggende medicinsk behandling af nydiagnosticerede patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Håbet er at kunne nedsætte…

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift