Nyt kemofrit regime trumfer standardinduktion ved Ph+ ALL
ASH: Signifikant flere patienter med nydiagnosticeret Ph+ akut lymfatisk leukæmi (ALL) opnår dybe responser og færre får tilbagefald og dør, når de behandles med et nyt kemofrit induktionsregime frem for den nuværende standard med en TKI-hæmmer plus kemoterapi. Det er meget vigtigt studie, der forhåbentlig kommer til at ændre induktionsbehandlingen i første linje ved Ph+ ALL, siger overlæge Andreja Dimitrijevic.
Det nye kemofri regime, som består af stofferne Iclusig (ponatinib) og Blincyto (blinatumomab), er undersøgt i fase III-studiet GIMEMA ALL2820. Det er det første studie til dato, som i en head-to-head sammenligning har vist en signifikant fordel ved en kemofri førstelinje-strategi over for en TKI-kemoterapeutisk tilgang. De første resultater fra studiet blev præsenteret ved en oral session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #439).
”Det er et meget vigtigt og flot gennemført studie med imponerende data, der på alle effektparametre falder ud til fordel for ponatinib plus blinatumomab. Jeg håber meget, at data på sigt vil betyde, at den nye kemofrie strategi bliver vores standard i første linje for patienter med Philadelphia kromosom-positiv ALL – det har den helt afgjort potentiale til,” siger Andreja Dimitrijevic, overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.
I GIMEMA ALL2820 blev 236 patienter med tidligere ubehandlet Ph+ ALL randomiseret 2:1 til induktion med ponatinib og minimum to serier (max fem) blinatumomab (eksperimentel arm) eller til standardbehandling med imatinib plus fire eller seks serier kemoterapi (kontrolarm). Patienternes respons på induktionen blev evalueret ved dag +70 efter ponatinib eller efter tre serier kemoterapi. MRD-responset blev igen evalueret efter to serier blinatumomab eller fire eller seks serier kemoterapi.
”Set med danske øjne er studiedesignet optimalt, da kontrolarmen i studiet svarer til den standard, vi bruger i klinisk praksis herhjemme. I et tidligere fase II-studie uden komparator har ponatinib plus blinatumomab-kombinationen vist sig effektiv. Og nu får vi så sat to streger under, hvor meget bedre end vores nuværende standard, den kemofrie kombination er,” siger Andreja Dimitrijevic.
Positivt at krydse over
Behandlingen af Ph+ ALL har ændret sig betydeligt de senere år. Først med introduktionen af TKI-hæmmere. Og så for nylig med blinatumomab, som repræsenterede paradigmeskiftet væk fra intensiv kemoterapi mod targeteret behandling plus immunterapi (GIMEMA LAL2116-studiet, kendt som D-ALBA-studiet). Formålet med GIMEMA ALL2820 var at undersøge, om det var muligt at forbedre den kemofrie strategi yderligere samt formelt at sammenligne et kemofrit regime med standard behandling bestående af en TKI plus kemoterapi.
Ved afslutningen af induktionen sås en signifikant højere komplet hæmatologisk remissions (CHR)-rate i den eksperimentelle arm (94,4 procent versus 79,4 procent). 46,8 procent af patienterne i den eksperimentelle arm var MRD-negative efter induktion, mens andelen var 43,6 procent i kontrolarmen. Efter +133 dage var andelen af MRD-negative patienter højere i den eksperimentelle arm (70,2 procent versus 52,7 procent).
Ved data-cutoff havde ti af de inkluderede patienter fået tilbagefald; syv i den eksperimentelle arm og tre i kontrolarmen. Efter en median opfølgning på 19,6 måneder var den 18-måneders eventfri overlevelse (EFS) 89,9 procent i den eksperimentelle arm versus 76,8 procent i kontrolarmen. Under præsentationen af studiet blev der vist data for samlet overlevelse (OS) ved en median opfølgning på 23 måneder. I den eksperimentelle arm var 94 procent af patienterne i live versus 77 procent i kontrolarmen.
”Man kan selvfølgelig diskutere om 23 måneders opfølgning er længe nok til at konkludere noget endeligt om patienterne overlevelse. Men jeg vil mene, at data er så overbevisende, at det ville undre mig meget, hvis vi om nogle år ser et helt andet billede,” siger Andreja Dimitrijevic.
Det var tilladt for patienter i kontrolarmen at krydse over i den eksperimentelle arm, hvis de var MRD-positive efter fire eller seks serier kemoterapi eller tidligere, hvis de blev refraktære eller udviklede mutationer. Data viser, at de patienter, der krydsede over som oftest blev MRD-negative på behandlingen med ponatinib plus blinatumomab.
”Vi ser faktisk også, at de patienter, der krydser over opnår den samme – endog en lidt bedre overlevelse (97 procent var i live efter 23 måneders opfølgning red.) som de patienter, der havde fået det kemofrie regime fra starten. Det er rigtig positivt at se. Og som én af studiets førsteforfattere nævnte for mig, er det en vigtig information, særligt i lande, hvor økonomien måske begrænser fra at kunne anvende en tredjegenerations TKI-hæmmer plus immunterapi i første linje,” siger Andreja Dimitrijevic.
Mangler vigtige data
Studiet er designet med et todelt formål. Dels at sammenligne effekten af den kemofrie strategi over for den nuværende standard induktionsbehandling, og dels at undersøge, hvorvidt behandlingen med ponatinib plus blinatumomab kunne reducere antallet af transplantationer.
”Tidligere havde man et dogme, der hed, at vi skulle transplantere Philadelphia kromosom-positive patienter så snart de kom i komplet remission. Det dogme bevæger vi os langsomt væk fra. Transplantationen er ofte en effektiv behandlingen, men den er også associeret med bivirkninger, der kan have dødelig udgang. Derfor vil vi gerne begrænse antallet af transplantationer og reservere dem til de rigtige patienter,” siger Andreja Dimitrijevic.
”Studiet er tilrettelagt sådan, at patienter, som opnåede et vist respons på medicinsk behandling, fortsatte i medicinsk behandling uden transplantation. Omvendt blev de patienter, der havde et utilstrækkeligt respons på behandlingen eller havde bestemte genetiske forandringer tilbudt transplantation. Og foreløbig ser det ud som om, at strategien har medført en betydelig reduktion i antallet af transplantationer. Det bliver rigtig interessant at få data for, hvad det så betyder for outcomes på den lange bane.”
Data vedrørende transplantationsrelaterede outcomes er fortsat umodne.
Patienterne i GIMEMA ALL2820 blev inkluderet fra september 2021 til januar 2025. I den eksperimentelle arm havde patienterne en medianalder på 57 år versus 55 år i kontrolarmen. Patienternes hvide blodcelletal og mutationsstatus varierede ikke videre de to arme imellem.
Det oplyses i abstractet, at de observerede bivirkninger i de to behandlingsarme var i overensstemmelse med de sikkerhedsdata, som er velbeskrevne i tidligere studier af de involverede lægemidler.
