Ny non-kovalent BTK-hæmmer kan vippe ibrutinib af pinden i 1L hos patienter med CLL

ASH: Behandlingsnaive og tidligere behandlede patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) opnår i stort head-to-head-studie en højere samlet responsrate (ORR) med den nye non-kovalente BTK-hæmmer Jaypirca (pirtobrutinib) frem for standard-Imbruvica (ibrutinib). Pirtobrutinib demonstrerer også en positiv progressionsfri overlevelses (PFS)-trend. Overlæge Thor Høyer glæder sig over resultaterne.

Verden over har hæmatologer spændt afventet resultaterne fra fase III-studiet BRUIN-CLL-314, som er det første head-to-head studie, der har sammenlignet den nye non-kovalente og reversible BTK-hæmmer pirtobrutinib med den kovalente standard BTK-hæmmer ibrutinib.

I sommer blev noget af sløret løftet for resultaterne, der viste, at pirtobrutinib ikke var non-inferior sammenlignet med ibrutinib – både hos behandlingsnaive og tidligere behandlede patienter med CLL og lille lymfatisk lymfom (SLL).

Nu er den endelige ORR-analyse fra studiet klar, og den er netop blevet præsenteret på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #683). Resultaterne viser, at ORR var 87 procent i pirtobrutinib-armen versus 78,6 procent i ibrutinib-armen.

Det er flotte resultater, siger Thor Høyer, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Aalborg Universitetshospital. Han kalder studiet for “meget interessant”.

“Vi har haft en forventning om, at der ville være en effekt svarende til en kovalent inhibitor, så resultaterne er ikke overraskende, men alligevel rigtig interessante. Det er positivt at se, at pirtobrutinib har en lidt højere responsrate,” siger han.

BRUIN-CLL-314 inkluderede i alt 662 patienter, der blev randomiseret 1:1 til pirtobrutinib 200 mg eller ibrutinib 420 mg. I alt var 225 af patienterne behandlingsnaive, mens de resterende tidligere havde modtaget minimum en behandlingslinje. Medianalderen i begge arme var 67 år. Genetisk højrisikomarkører (umuteret IGHV, kompleks karyotype og del(17p)) var jævnt fordelt mellem behandlingsarmene. 

PFS-data mangler 

ORR i subgruppen af behandlingsnaive patienter var 92,9 procent med pirtobrutinib sammenlignet med 85,8 procent med ibrutinib. For refraktær og relaps-populationen var ORR henholdsvis 84 procent versus 74,8 procent.

Det er ifølge Thor Høyer flotte responsrater.

“Det er rimelig flotte responsrater og lader til at være en god start, når man kigger på både effekt, populationens størrelse og opfølgningstiden. Men det er svært at sige definitivt, fordi alle data endnu ikke er modne, og BTK-hæmmerne har en længerevarende effekt,” siger han.

“Der sker en langvarig modulering over tid, fordi BTK-inhibitorerne ikke slår lige så hårdt fra starten af som eksempelvis kemoimmunterapi og venetoclax. Derfor er den progressionsfrie overlevelse central at kigge på, og hvis den også viser en positiv trend mod pirtobrutinib, så kan der for alvor være tale om rigtig positive resultater.”

Netop PFS-data var endnu ikke modne, men favoriserede ifølge forskergruppen bag studiet pirtobrutinib i både intention-to-treat (ITT)-, relaps/refraktær (r/r)- og den behandlingsnaive (TN)-population. Den mediane opfølgningstid var henholdsvis 21,8 måneder, 18,2 måneder og 22,5 måneder. PFS-raten efter 18 måneder var i pirtobrutinib- og ibrutinib-gruppen henholdsvis 86,9 procent og 82,3 procent i ITT-gruppen, 81,7 procent og 79,2 procent i r/r-gruppen, og 95,3 procent og 87,6 procent i TN-gruppen. PFS-data vil blive opgjort i en fremtidig analyse.

Kan være på vej til DK

Internationalt er pirtobrutinib godkendt af EMA til relaps eller refraktær CLL, og i USA blev lægemidlet midlertidigt godkendt af FDA i 2023 til CLL og SLL-patienter, der havde modtaget mindst to tidligere behandlinger. For blot en lille uge siden blev godkendelsen permanent på baggrund af BRUIN-CLL-321-studiet, der har sammenlignet pirtobrutinib med idelalisib plus rituximab eller bendamustin plus rituximab. BRUIN-321 rapporterede ligeledes data ASH-mødet (abstract #5670).

Danske patienter med relaps eller refraktær CLL kan derfor muligvis få glæde af pirtobrutinib i fremtiden, men om lægemidlet også kan komme CLL-patienter til gode i andre settings, er det for tidligt at sige, lyder det fra Thor Høyer.

“Det er ikke umuligt at forestille sig i fremtiden, fordi der er flere studier, der har undersøgt pirtobrutinib i første linje, men for nu er det alt for tidligt at spå om. Arbejdet består nu i at se, om der kan være en fornuftig indplacering for tidligere behandlede patienter, og hvor den i så fald vil være,” siger han.  

Behandlingen på CLL-området har ændret karakter den seneste tid, hvor man i højere grad er gået over til at anvende de behandlinger, som højrisikopatienter har haft gavn af til en bredere patientgruppe. Det gælder blandt andet BTK-hæmmere, BCL2-hæmmere og kombinationsbehandlinger. 

“Vi har bevæget os væk fra kun at behandle højrisikopatienter, såsom dem med TP53 mutation, med targeteret behandling og frem til i dag, hvor de målrettede behandlinger i højere grad er tilgængelig for alle patientgrupper. Den trend, tror jeg, at vi vil se fortsætter,” siger Thor Høyer, der samtidig peger på, at behandlingen fremover i højere grad kommer til at være afhængig af den enkelte patients behov for effekt og bivirkningsprofilen.

Eksempelvis kan man med fordel kombinere en BTK-hæmmer med BCL2-inhibitor til patienter med højriskoprofil, mens patienter med lavrisikoprofil og ældre kan være bedre tjent med en kombination af BCL2-inhibitor og et CD20-antistof, lyder det fra Thor Høyer.

Bivirkninger er centrale

Sikkerhedsprofilen for pirtobrutinib i BRUIN CLL-314-studiet var sammenlignelig med tidligere resultater på området, hvor de mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var ens i begge arme. 

Bivirkninger relateret til behandlingen var atrieflimren, som forekom hos 2,4 procent versus 13,5 procent i henholdsvis pirtobrutinib- og ibrutinib-armen. Hypertension forekom hos 10,6 procent og 15,1 procent. Der blev observeret færre bivirkningsrelaterede dosis-reduktioner ved pirtobrutinib (7,9 procent) sammenlignet med ibrutinib (18,2 procent).

Derudover var seponering af behandling på grund af progressiv sygdom mere almindelig med ibrutinib. Behandlingen var fortsat igangværende hos 81,3 procent af pirtobrutinib-patienterne og 69,5 procent af ibrutinib-patienterne ved data-cutoff.

Flere studier på vej

Andre nævneværdige BRUIN-studier er fase III-studiet BRUIN-CLL-313, der er udvalgt som late breaking abstract (#LBA-3) på ASH-kongressen. Her undersøges pirtobrutinib head-to-head med kemoterapien bendamustin til behandlingsnaive CLL/SLL-patienter uden deletion 17p-mutation.

De nye data viser, at pirtobrutinib gav signifikante og klinisk meningsfulde PFS-forbedringer, og dermed opnåede sit endepunkt. OS-data var endnu ikke modne, men viste også en trend til fordel for den non-kovalente BTK-hæmmer.