Tidsubegrænset ibrutinib kan snart være fortid ved nydiagnosticeret CLL

ASH: De første tidlige data fra fase III-studiet CLL17 viser, at targeterede tidsbegrænsede kombinationsregimer er non-inferiøre til tidsubegrænset Imbruvica (ibrutinib) ved nydiagnosticeret kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Resultaterne vil formentlig få den konsekvens, at ibrutinib monoterapi bliver skrevet ud af guidelines – også for patienter med højrisiko sygdom,” siger overlæge Christian Bjørn Poulsen.

De første tidlige data fra det længe ventede CLL17-studie blev præsenteret ved Plenary Scientific Session på de amerikanske hæmatologers årsmøde ASH 2025 (abstract #1).

I dag følger førstelinjebehandlingen af CLL to paradigmer: Enten får patienterne tidsubegrænset behandling med en BTK-hæmmer indtil progression eller et tidsbegrænset kombinationsregime (en BCL2-hæmmer plus et anti-CD20 antistof). Tilgangene er etableret via studier, der har afprøvet dem op imod kemoimmunterapi. CLL17 er det første prospektive fase III-studie, som har holdt de to tilgange op imod hinanden – og derfor har resultaterne været ventet med stor spænding. 

”Indtil nu har vi ikke haft evidens for, om det var bedst at give tidsubegrænset eller tidsbegrænset behandling ved CLL i første linje. Den har vi fået nu – og alt peger imod, at vi ikke behøver at give en BTK-hæmmer livslangt. Resultaterne vil formentlig ændre de internationale guidelines,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.

Resultaterne fra CLL17 blev præsenteret i New England Journal of Medicine umiddelbart efter præsentationen på ASH. Link til publikationen her.

Sammenfaldende kurver

I CLL17 er behandling med kontinuerlig ibrutinib monoterapi sammenlignet med Venclyxto (venetoclax) plus Gazyvaro (obinutuzumab) og med venetoclax plus ibrutinib. Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) med en non-inferioritetsmargin på 1,608. Efter en median opfølgningstid på 34,2 måneder viser data tidlige tegn på, at de tidsbegrænsede behandlinger med venetoclax plus obinutuzumab (VO) og venetoclax plus ibrutinib (VI) var non-inferiøre til kontinuerlig ibrutinib (I).

”Kurverne ligger nærmest fuldstændig oveni hinanden. Vi kan ikke sige, at noget er bedre, end noget andet. Så det vil være andre parametre end effekt, vi skal træffe vores valg ud fra, såsom bivirkninger, patient- og økonomiske præferencer. Og her vil vi generelt foretrække tidsbegrænset behandling – og det er også dét, der er anbefalet af Medicinrådet som førstevalg,” siger Christian Bjørn Poulsen.

I Danmark er VO og VI anbefalet som førstevalg til nydiagnosticerede CLL-patienter. Jævnfør Medicinrådets lægemiddelrekommandation vedrørende CLL fremgår det, at 70 procent af patienter bør tilbydes VO i første linje, mens de resterende 30 procent kan tilbydes VI.

”CLL17-data bekræfter, at vi i Danmark traf det rette valg ved at gøre den tidsbegrænsede strategi til vores førstevalg. Sammen med patientforeningen LyLe har vi desuden udarbejdet et kvantitativt livskvalitetsstudie, som har afdækket patienternes oplevelse af de medicinfrie perioder, og det viser også med stor tydelighed, at patienterne foretrækker tidsbegrænset behandling, hvor de i kortere eller længere perioder kan være fri for at skulle tage medicin,” siger Christian Bjørn Poulsen. 

Gælder også højrisiko

Data viser, at den treårs PFS var 81,1 procent i VO-armen sammenlignet med 81 procent i I-armen (HR=0,87; 98,3% CI 0,54-1,14) og 79,4 procent i VI-armen (HR=0,84; 98% CI 0,53-1,32). Den øvre grænse for de justerede konfidensintervaller lå i begge tilfælde under den prædefinerede non-inferioritetsmargin.

Den samlede responsrate (ORR) var 84,2 procent i VO-armen, 88,5 procent i VI-armen og 86,0 procent i I-armen med en komplet respons (CR)-rate på henholdsvis 51,5 procent, 46,2 procent og 8,3 procent. MRD-negativitetsraten (<10-4) i ITT-populationen målt i det perifere blod var 73,3 procent i VO-armen, 47,2 procent i VI-armen og 0 procent blandt patienter behandlet med I.

Treårs OS-raten var 91,5 procent i VO-armen versus 95,7 procent i I-armen (HR=1,67; 95% CI 0,86-3,28) og 96,0 procent i VI-armen (HR=0,96; 95% CI 0,45-2,05). 

I CLL17 blev patienterne stratificeret efter blandt andet IGHV-status og del(17p) og/eller TP53-mutation, og data tyder på, at heller ikke højrisikopatienterne vinder noget ved at få tidsubegrænset behandling. Det er rigtig interessant at se, men antallet af patienter med del(17p) og/eller TP53-mutation var få, og data skal derfor tolkes med varsomhed., siger Christian Bjørn Poulsen. 

”Aktuelt anbefales det i mange internationale guidelines at give en BTK-hæmmer tidsubegrænset ved højrisiko sygdom. Men den anbefaling udfordrer resultaterne fra CLL17 også. Det ser nemlig ud til, at højrisiko-patienterne har lige så stor effekt af at få tidsbegrænset venetoclax plus ibrutinib – hvilke vi jo heldigvis har mulighed for at give dem herhjemme.”

”Tidligere ville jeg have været i tvivl om, hvorvidt det var rigtigt at fravælge den livslange behandlingsstrategi for patienter med højrisikosygdom. Men med CLL17-data in mente må konklusionen være, at så godt som alle vores patienter kan undvære den livslange behandling.”

Mere om CLL17-studiet

I CLL17 blev 909 patienter med nydiagnosticeret CLL randomiseret til VO (n=303), VI (n=305) eller I (n=301). Den mediane alder var 66 år. Patienterne havde en median CIRS-score på 3, og 33,7 procent havde en kreatin-clearance <70 mL/min. 7,6 procent havde del(17p) og/eller TP53-mutation, 56,5 procent havde umuteret IGHV og 19,2 procent havde en kompleks karyotype. Henholdsvis 53,8 procent og 6,5 procent havde høj eller meget høj CLL-IPI.

Behandlingen med I blev givet kontinuerligt indtil intolerance eller progression. VO-behandlingen bestod af 6 serier VO efterfulgt af 6 yderligere serier med venetoclax monoterapi. VI-behandlingen blev initieret med en 3-series I lead-in efterfulgt af 12 serier VI.

Den første interimanalyse var fastsat til at finde sted, når 65 procent af de påkrævede PFS-events (138 ud af 213) havde fundet sted. 

De hyppigst observerede bivirkninger i studiet var infektioner og parasitangreb, gastrointestinale lidelser og sygdom i blod- og lymfesystemet. COVID-19-infektion sås hos 38,3 procent i VO-armen, 42,2 procent i VI-armen og 39,3 procent i I-armen, mens hjertesygdom sås hos henholdsvis 13,9 procent, 23,8 procent og 34,6 procent. Sekundær kræftsygdom forekom hos henholdsvis 11,5 procent, 11,5 procent og 18,5 procent.