”Ibrutinib monoterapi var den første targeterede behandling til CLL, og vi har været rigtig glade for den. Det virkede meget bedre end kemoimmunterapi. Nu kommer der en kombination, som viser sig at være endnu bedre. Det ser rigtig godt ud,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Nye overbevisende ibrutinib-venetoclax-data dømmer kemoimmunterapi helt ude ved CLL
EHA: Behandling med Imbruvica (ibrutinib) og Venclyxto (venetoclax) slår ibrutinib monoterapi og kemoimmunterapi med længder hos patienter med nydiagnosticeret kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) i fase III-studiet FLAIR. Resultaterne dømmer kemoimmunterapi helt ude, og ibrutinib monoterapi kan få samme skæbne, hvis head-to-head-studiet CLL17 viser lignende resultater, mener overlæge Christian Bjørn Poulsen.
Resultaterne fra det britiske FLAIR-studie blev præsenteret på det europæiske hæmatologiske selskab årsmøde EHA 2025 (abstract #S155).
Studiet viser, at MRD-guidet behandling med ibrutinib og venetoclax (I+V) forbedrede samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant sammenlignet med både kontinuerlig ibrutinib-monoterapi (I) og kemoimmunterapi (FCR).
”Studiet understøtter, at de nye behandlinger er væsentlig bedre end kemioimmunterapi. RFC-armen klarer sig rigtig dårligt,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital.
FCR og ibrutinib kan være på vej ud
Han er overrasket over, at I+V også giver en overlevelsesfordel over I-monoterapi, som er standardbehandling i første linje i mange lande.
”Ibrutinib monoterapi var den første targeterede behandling til CLL, og vi har været rigtig glade for den. Det virkede meget bedre end kemoimmunterapi. Nu kommer der en kombination, som viser sig at være endnu bedre. Det ser rigtig godt ud,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Han afventer nu resultater fra det tre-armede CLL17-studie med spænding. Heri undersøges I-monoterapi over for I+V og venetoclax + obinutuzumab (V+O), som i Danmark anbefales som førstevalg til mindst 70 procent af patienterne.
”Hvis CLL17-studiet understøtter resultaterne fra FLAIR, og det dermed viser sig, at I+V giver en overlevelsesgevinst over for ibrutinib, så bliver vi nok nødt til at dømme ibrutinib monoterapi ude,” siger Christian Bjørn Poulsen, som allerede er klar til at kassere FCR.
FCR anbefales af Medicinrådet til en mindre del af patienter uden del17p/TP53-mutation og med muteret IGHV, men behandlingen bør skrives helt ud af lægemiddelrekommandationen, fastslår Christian Bjørn Poulsen.
”FLAIR-studiet understreger, at afstanden fra I+V til FCR er kæmpestor. Kemo bør ikke gives til de her patienter, og det er på tide at skrive det ud af Medicinrådets anbefalinger.”
Stor OS-gevinst med I+V
FLAIR inkluderede 786 tidligere ubehandlede CLL-patienter fra 96 britiske centre. Patienter med genforandring i TP53-genet indgik ikke i studiet. Patienterne blev randomiseret til FCR (n=263), I (n=263) eller I+V (n=260).
I+V resulterede i en signifikant bedre OS sammenlignet med I (HR 0,41; p=0,013), og der var tendens til fordel for I versus FCR (HR=0,64; p=0,07). Femårsoverlevelsen var størst i I+V-armen (96,2 procent) sammenlignet med I (91,3 procent) og FCR (88,2 procent).
Efter to års behandling var andelen af MRD-negative patienter (uMRD) 73,1 procent i I+V-armen, 60,8 procent i FCR-armen og 0 procent i ibrutinib-monoterapiarmen. Odds ratio for uMRD med I+V versus I alene var 1009 (95 % CI: 64–16.000; p<0,0001).
Ved en median opfølgningstid på 62,2 måneder var der 189 PFS-hændelser: 112 i FCR-armen, 59 i I-armen, 18 i I+V-armen. 5-års-PFS-raterne var 62,4 procent for FCR, 80,6 procent for I og 94,2 procent for I+V.
Hazard ratios (HR) for PFS viste tydelig fordel for I+V:
- I+V vs. FCR: HR 0,13 (95 % CI 0,08–0,21; p<0,001)
- I+V vs. I: HR 0,29 (95 % CI 0,17–0,49; p<0,001)
- I vs. FCR: HR 0,44 (95 % CI 0,32–0,60; p<0,001)
Der var 71 dødsfald i alt: 35 i FCR-armen, 25 i I-armen, 11 i I+V-armen.
MRD-guidet behandling bør blive standard
I I+V-armen blev behandlingsvarighed individualiseret baseret på MRD-målinger og stoppet ved MRD-negativitet. 115 patienter stoppede efter 2 år, 25 efter 3 år og 13 efter 4 år. Ved 9 måneder var MRD-negativitet højere med FCR, men blev overhalet af I+V ved 2 år.
”Det er et meget elegant studie, som er designet ud fra tanken om, at de nye stoffer er meget effektive, men behøver man give samme dosis til alle patienter? Kan man identificere grupper, som profiterer af mere eller mindre behandling? Man har valgt en risikoadapteret tilgang baseret på MRD-målinger, hvilket vi er mange, som synes er en rigtig god idé. Man sparer patienterne for en masse behandling og toksicitet, og man sparer penge,” siger Christian Bjørn Poulsen.
I Danmark er der for nuværende ikke adgang til MRD-guidet behandling, men det bør være en prioritet, mener Christian Bjørn Poulsen.
”Det er noget, vi kigger rigtig meget på, og vi har talt meget om, at det bør blive standard på de enkelte centre. Studiet her understøtter, at vi må bede om at få tildelt ressourcer, så vi kan lave MRD-målinger. Alt tyder på, at det er fremtidens måde at guide behandlingen på, både af hensyn til patienter og til økonomien,” siger han.
Bivirkningsprofilen i detaljer
I FLAIR blev der rapporteret alvorlige bivirkninger (SAE) hos 390 patienter (51,6 procent): 129 i FCR-armen, 130 i I-armen og 131 i I+V-armen.
SAE inkluderede:
- Infektioner: 18,8 procent (FCR), 25,4 procent (I), 23,7 procent (I+V),
- Hæmatologiske bivirkninger: 31 procent (FCR), 4,2 procent (I), 5,8 procent (I+V),
- Kardiovaskulære hændelser: 0,4 procent (FCR), 10,4 procent (I), 10,9 procent (I+V).
15 patienter døde pludseligt eller af kardiovaskulære årsager (4 FCR, 8 I, 3 I+V). Forekomsten af sekundære cancerformer per 100 patientår var lavere med I+V (2,8) end med I (3,2) og FCR (5,5).
