Ny eksperimentel PROTAC har potentiale til at overkomme venetoclax-resistens ved CLL
EHA: Der sker en transkriptionel omprogrammering af de syge celler hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som er progredieret på BTK-hæmning og på Venclyxto (venetoclax). Behandling med en eksperimentel BCL2/BCL-XL-rettet protein degrader (PROTAC) har potentiale til at overkomme patienternes resistens over for venetoclax.
Det viser et nyt studie, som har analyseret og sammenlignet samples fra patienter med højrisiko CLL taget forud for opstart af behandling og ved relaps. Studiet blev præsenteret som late breaking abstract (abstract #LBA4003) ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2025.
Studiet har inkluderet 15 CLL-patienter med højrisikosygdom, som var progredieret på både BTK-hæmning og venetoclax. Samples fra patienterne blev analyseret med hel-exom-sekventering, og analyserne viste, at patienterne udviklede BCL2-mutationer i små subkloner på relapstidspunktet, mens TP53-, BTK- og PLCG2-mutationer dominerede populationen efter relaps.
Ved at anvende enkelt-celle RNA-sekventering på de parrede samples fra før opstart af behandlingen og ved relaps så forskerne, at der fandt en signifikant transkriptionel omprogrammering sted, hvilket påvirkede CLL-overlevelsen. Analyserne viste, at størstedelen af CLL-celler fra samples taget efter relaps havde nedreguleret BCL2 og opreguleret BCL2L1/BCL-XL. Yderligere undersøgelser viste, at CLL-celler, som var progredieret på venetoclax, havde udviklet egenskaber, der hæmmede det apoptotiske maskineri.
Overkommer resistens
Forskerne testede den eksperimentelle PROTAC WH25244, som er målrettet BCL2/BCL-XL, i otte CLL-samples fra patienter, der havde fået relaps efter behandling med venetoclax. Behandlingen viste sig at aktivere nogle af de egenskaber, som ellers var nedregulerede, og herved gøre cellerne mere sensitive over for venetoclax. WH25244 var mest effektivt i celler med BCL2-mutationer og samtidige mutationer i TP53, BTK og PLCG2.
WH25244 blev valideret i BCL-XL-afhængige leukæmi-cellelinjer og i BCL2-muterede CLL-modeller. Her viste det sig at reducere 50 procent af det muterede BCL2 efter 72 timers behandling, hvilket øgede effektiviteten af venetoclax. WH25244 var ikke associeret med blødningsrisiko, hvilket ellers ses ved BCL-XL-hæmning.
Fundende understøtter WH25244 som et lovende nyt lægemiddel til at overvinde venetoclax-resistens hos patienter med højrisiko CLL, som er progredieret på både BTK-hæmning og venetoclax, lyder det i abstractet.
Brødtekst
