ALL-overlevelsen er steget stødt – men den behandlingsrelaterede død er uændret hos børn

Overlevelsen for børn og unge med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) er steget markant over tid, men andelen af børn, som dør af behandlingsrelaterede årsager er stort set uforandret.

Det kan den nye tværeuropæiske protokol, ALLTogether, som undersøger ændringer til standardbehandlingen, forhåbentlig ændre på – og de foreløbige data ser lovende ud, siger professor Birgitte Klug Albertsen.

Behandlingen af børn og unge med ALL er en succeshistorie. Siden man i 1960’erne lykkedes med at kurere det første barn med ALL med kemoterapi, har forskning og internationalt samarbejde bidraget med viden om værdien af risikostratificering af patienterne og understøttende behandling, som har løftet den samlede overlevelse (OS) markant. I dag bliver mere end 90 procent af børn og unge med ALL helbredt for deres sygdom.

Men der er en bagside af medaljen. Over årene er behandlingen løbende blevet intensiveret med det formål at reducere risiko for relaps, da det er én af de primære årsager til kræftdødelighed hos børn. Intensiveringen af behandlingen er imidlertid associeret med en risiko for akutte bivirkninger og alvorlige senfølger. Så trods de store terapeutiske fremskridt har andelen af børn, der dør af behandlingsrelaterede komplikationer ikke ændret sig nævneværdigt. 

”Vi skal hele tiden balancere imellem at give så lidt behandling, at patienterne ikke oplever fatale bivirkninger eller får alvorlige senfølger – men ikke så lidt, at de ikke får tilstrækkelig effekt af behandlingen, og så risikerer at få tilbagefald. Det er en svær balance,” siger Birgitte Klug Albertsen, professor på Børn og Unge ved Aarhus Universitetshospital.

Problematikken blev behandlet på et nordisk webinar om ALL, som Hæmatologisk Tidsskrift afholdt i 2024, og hvor Birgitte Klug Albertsen var moderator.   

Nye strategier

I 1992 var den 10-årige samlede behandlingsrelaterede mortalitetsrisiko 4,0 procent, mens den mere end 20 år senere (i 2008) lå på 3,7 procent. I dag er der cirka otte procent af børn med ALL, som ikke overlever, heraf dør halvdelen af ALL, mens den anden halvdel af patienterne mister livet på grund af behandlingsrelaterede komplikationer. Disse data afspejler patienter behandlet efter de tidligere behandlingsprotokoller. 

”Vi har for nylig igangsat en ny protokol, som inkluderer patienter fra 14 europæiske lande, og formålet med dén er netop at nedbringe den toksicitet, der er forbundet med vores hidtidige behandlingsstrategier – og dermed forhåbentlig også nedbringe den behandlingsrelaterede mortalitet samt antallet af senfølger,” siger Birgitte Klug Albertsen, professor på Børn og Unge ved Aarhus Universitetshospital.

”De behandlingsrelaterede dødsfald, vi ser hos børn med ALL, skyldes typisk infektioner. Sådan har det altid været. Pankreatit og tromboser er andre årsager. Vi er blevet bedre til at give understøttende antibiotika og profylaktisk svampebehandling. Tidligere havde vi en del dødsfald grundet svampeinfektioner.”

For teenagere og unge voksne med ALL ser udviklingen i behandlingsrelateret mortalitet anderledes ud. Her er det cirka ét ud af tre dødsfald, der kan relateres til behandlingen, mens de resterende skyldes sygdommen. 

En svær balance

De sidste knap 50 år har danske børnekræftafdelinger deltaget i et nordisk samarbejde om behandling af ALL hos børn og unge voksne. Dette indebærer, at patienterne behandles efter fælles nordiske protokoller, der løbende revideres. Siden 2018 har danske børn og unge voksne (1-45 år) med ALL indgået i den internationale protokol ALLTogether. Protokollen har afløst NOPHO ALL-2008-protokollen som standard til nydiagnosticeret Philadelphia kromosom negativ ALL.

Målet med ALLTogether er at indsamle viden, der kan bidrage til bedre forståelse af ALL. I protokollen indgår randomiseringer med henblik på at reducere behandlingen med kemoterapi til patienter, der har den bedste prognose samt tilføje ekstra behandling til patienter med størst risiko for at få tilbagefald af sygdommen.

”ALLTogether inkluderer patienter helt frem til 2028, så vi har langt fra de endelige svar endnu. Men vi holder naturligvis hele tiden øje med, hvordan det går – og det lader til, at vi med den nye og mere individualiserede strategi er lykkedes med at nedbringe andelen af behandlingsrelaterede dødsfald. Det er stadig en toksisk behandlingen, vi giver vores patienter, men i den nye protokol har vi reduceret intensiteten af behandlingen for mange af patienterne sammenlignet med, hvad vi gjorde tidligere,” siger Birgitte Klug Albertsen. 

ALLTogether ledes fra Karolinska Universitetshospital i Stockholm, og inkluderer børn og unge voksne med ALL fra 14 europæiske lande. Det er en udvidelse i forhold til NOPHO ALL-2008. Protokollen inkluderer cirka 1500 nye patienter årligt.  

”De endelig resultater fra randomiseringerne i ALLTogether skal vise, om det er lykkedes os at komme nogle skridt nærmere den rette balance mellem effekt og bivirkninger – det tyder de foreløbige data heldigvis på,” siger Birgitte Klug Albertsen. 

Mange veje at gå

ALLTogether-protokollen har et komplekst design. Efter induktion (første fire ugers behandling) stratificeres patienterne på baggrund af cytogenetiske karakteristika og respons på induktionen (patienter med T-ALL har fået en mere intensiv induktionsbehandling end patienter med præ-B-ALL). De patienter, der bliver klassificeret som standardrisiko (SR) eller intermediær risiko lav (IR-low), tilbydes deltagelse i protokollens de-eskaleringsdel, hvor de randomiseres til backbone risikostratificeret terapi eller reduceret behandling (R1 og R2). Patienter, med intermediær risiko høj (IR-high) kan deltage i protokollens eskaleringsdel, hvor de randomiseres til 1) backbone risikostratificeret terapi eller Besponsa (inotuzumab ozogamicin) (R3-InO) eller 2) backbone risikostratificeret terapi eller eksperimentelt tillæg af 6TG (R3-TEAM).

Patienter med ABL-klassefusion eller højrisiko (HR) BCP-sygdom indgår ikke i randomiseringerne. Patienter i ABL-gruppen tilbydes eksperimentelt tillæg af en tyrosinkinasehæmmer (TKI), mens patienter med HR BCP kan inkluderes i studier, hvor de får immunterapi, for eksempel CAR-T-celleterapi eller transplantation. 

”Vi ved, at den ret store gruppe patienter, som i studiet er kategoriseret som IR-high, er den gruppe, hvor vi erfaringsmæssigt ville forvente at se en betydelig del af tilbagefaldene – hvis ikke vi gjorde noget anderledes. De er karakteriseret ved at have en bestemt cytogenetik, tidlig involvering af centralnervesystemet og dårlig respons på induktionen. I ALLtogether-protokollen forsøger vi at gøre noget ekstra for denne her gruppe ved at tillægge nye lægemidler til standardbehandlingen. For der skal tilsyneladende noget mere til, end vi gør i dag, for at mindske deres risiko for tilbagefald,” siger Birgitte Klug Albertsen. 

”For patienter med højrisiko sygdom kan vi tage endnu ’flere skridt’ for at forebygge tilbagefald, for eksempel behandle dem med CAR-T-celleterapi eller transplantere dem. Der er heldigvis ikke så mange patienter med højrisikosygdom blandt børn med ALL. Det ses hyppigere hos voksne patienter.” 

Intet over styr

Over årene er der løbende foretaget ændringer og justeringer i de kemoterapeutiske regimer, som børn og unge med ALL behandles med. Og i årene, der kommer, står behandlingen af ALL formentlig over for endnu en ændring – og denne gang en ret markant én af slagsen.

På det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde i december sidste år blev der således præsenteret data fra det længe ventede fase III-studiet AALL1731, der havde undersøgt tillæg af det bispecifikke B- og T-celleengagerende antistof Blincyto (blinatumomab) til standardkemoterapi hos børn (1-10 år) med B-ALL versus kemoterapi. Data viste, at tillæg af blinatumomab løftede den sygdomsfri overlevelse (DFS) signifikant.

I AALL1731 har man valgt at lægge blinatumomab oveni kemoterapien for ikke at sætte overlevelsen på spil, men næste skridt bliver at undersøge, om antistoffet kan erstatte en del af den toksiske kemoterapi, som vi giver i dag, siger Birgitte Klug Albertsen. 

”Vi er allerede ved at designe den næste tværeuropæiske ALL-protokol – aftageren til ALLTogether. Det er nødvendigt, hvis vi vil følge med udviklingen. Her er tanken, at man netop vil forsøge at sætte blinatumomab i stedet for noget af den kemoterapi, vi giver i dag for at reducere toksiciteten. Det er blandt andet mængden af dexamethason og asparaginase, som vi vil forsøge at reducere, fordi de to stoffer er forbundet med tunge akutte bivirkninger og senfølger,” siger Birgitte Klug Albertsen.

”Det er et stort skridt at erstatte en del af den kemoterapi, vi bruger i dag, med blinatumomab. Vi skal turde vove noget nyt, men vi skal samtidig være påpasselige med ikke at sætte de gode resultater over styre.”