Overlæge: QoL-data fra CLL-studier tydeliggør behov for at få testet MRD-guidet dosisreduktion

ASH:  Behandlingers bivirkningsprofil og patienternes oplevede livskvalitet (QoL) afspejler ret præcist hinanden, og behandlingsfrie perioder giver et klinisk meningsfuldt løft i QoL, viser nye data fra to store studier i kronisk lymfatisk leukæmi (CLL). Det understreger behovet for kliniske studier, som tester MRD-guidet reduktion i behandlingsintensiteten, og det er frustrerende, at det ikke er en agenda, firmaerne byder ind på, siger overlæge Carsten Utoft Niemann.

Fase III-studiet GAIA/CLL13 har for relativt nylig demonstreret forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) for tidsbegrænset venetoclax-obinutuzumab samt venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib sammenlignet med både kemoimmunterapi og venetoclax-rituximab i førstelinjebehandlingen af patienter med CLL. Og fase II-studiet HOVON 141/Vision har vist betydelig effekt af MRD-guidet, tidsbegrænset ibrutinib-venetoclax hos patienter med relaps eller refraktær CLL sammenlignet med kontinuerlig vedligeholdelse med ibrutinib. Hidtil har det dog været uvist, hvordan de tidsbegrænsede strategier påvirkede patienternes QoL, men det har analyser af patientrapporteret QoL fra de to studier nu rådet bod på. Og data er ikke til at tage fejl af, siger overlæge Carsten Utoft Niemann fra Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme.

”Det er første gang, vi tydeligt kan vise, at der er forskel i, hvordan patienternes livskvalitet påvirkes, afhængig af om de behandles med targeteret medicin eller kemoimmunterapi. Vi kan også vise, at der er indbyrdes forskelle i livskvalitet imellem de forskellige targeterede behandlinger samt om behandlingerne guides efter en MRD-styret algoritme, hvor de kan afbrydes og genoptages efter behov.”

”Vi står i en privilegeret situation, hvor vi efterhånden har så gode behandlinger til CLL, at vi kan tillade os at interessere os for andet end deres umiddelbare effekt, for eksempel bivirkninger og livskvalitet. Fokus er ikke længere kun på, at patienterne skal overleve, men i høj grad også på, at de skal have et liv med god livskvalitet. Og med en udvikling, der går mere og mere i retning af MRD-guidet behandling, bliver det helt afgørende at forstå, hvordan de forskellige behandlingslængder og pauser fra behandlingerne påvirker livskvaliteten.”

QoL-data fra GAIA/CLL13 og HOVON 141/Vision blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #3238 og abstract #888). Carsten Utoft Niemann er medforfatter til begge abstracts. 

Bivirkninger afspejler QoL 

Data fra GAIA/CLL13 viser, at patienter, der blev behandlet med tidsbegrænset venetoclax-obinutuzumab og venetoclax-rituximab oplevede hurtig forbedring i QoL. Samme forbedring kunne registreres blandt patienter behandlet med tidsbegrænset venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib, men her indtraf den først sent i forløbet. Patienterne i kemoimmunterapi-armen oplevede i mindre grad forbedring i QoL, og den indtraf også senere.   

”Det er rigtig interessant at se, at patienter, som får triplet-behandling, har samme niveau af livskvalitet som patienterne i kemoimmunterapi-armen det første halve til hele år – og det til trods for, at tripletten er mere effektiv end de andre behandlingsalternativer. Det ræsonnerer med, at vi har været forbeholdne i forhold at anbefale tripletten grundet øget risiko for infektioner og kardielle bivirkninger. Patienter i triplet-behandling oplever først forbedring i livskvalitet efter, at de har afsluttet behandlingen, og det tyder på, at bivirkninger og livskvalitet harmonerer ret godt,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Det er vigtig viden, når vi som læger behandler patienter og skal vurdere, hvordan behandlingerne påvirker dem. Der kan være bivirkninger, som vi kommer til at negligere, men som har stor betydning for patienterne, og som påvirker deres livskvalitet betydeligt, mens de er i behandling.” 

Hæmatologisk Tidsskrift: Vil du gå så vidt som til at sige, at livskvalitet kan fungere som et parameter, man kan vælge ellers effektive behandlinger fra på baggrund af?

”Hvis der findes andre gode behandlingsalternativer, så vil mit svar være ja. Hvis det ikke er tilfældet, så er sagen selvfølgelig en helt anden. Hos patienter med akut myeloid leukæmi, som skal have kurativt intenderet behandling, er man jo for eksempel villig til at acceptere en høj risiko for behandlingsrelateret mortalitet og betydelige bivirkninger i en afgrænset periode for at redde patientens liv,” siger Carsten Utoft Niemann.

Avler stor frustration

Data fra HOVON 141/Vision understøtter de QoL-mønstre, der dokumenteres i analyserne fra GAIA/CLL13. Således ses det også her, at patienter med relaps eller refraktær CLL hurtigt oplevede en forbedring i QoL efter opstart af targeteret tostofs-behandling. Tidligere data fra HOVON 141/Vision har vist, at den MRD-guidede behandlingsstrategi var associeret med færre bivirkninger, og nu viser de nye data så, at strategien også har en klinisk meningsfuld betydning for patienternes livskvalitet.

”Vi ser, at patienterne i den MRD-guidede arm oplever en klinisk meningsfuld forbedring af livskvaliteten i de perioder, hvor behandlingen med venetoclax og ibrutinib er pauseret. Så bedre effekt, færre bivirkninger og forbedret livskvalitet; til sammen er det meget stærke argumenter for en MRD-guidet tilgang hos patienter med tilbagefald af CLL,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Til trods for et åbenlyst potentiale er der aktuelt ingen studier i gang, som undersøger MRD-guidet reduktion i behandlingsintensiteten i den relaps eller refraktære setting. Det er en virkelig stor frustration for mig. Vi står i en situation, hvor vi ved, hvad vi burde gøre, men hvor det er rigtig vanskeligt at få firmaerne med på en agenda, der handler om at reducere intensitet og varighed af behandlinger, som de skal tjene penge på,” siger Carsten Utoft Niemann. 

Hæmatologisk Tidsskrift: Kan analyserne af livskvalitet fra GAIA CLL13 og HOVON 141/Vision ikke være med til at rykke ved den dagsorden og føre til initieringen af dosis-reduktionsstudier?

”Det håber jeg, at de kan. Men jeg tillader mig i samme åndedrag at være noget skeptisk. I USA og Tyskland, som jo er meget store markeder, foregår behandlingen af CLL i mindre community-based klinikker, som helst vil gøre brug af simple one-size-fits-all-setup. Så incitamentet for at teste de her ting, er nok til at overse hos firmaerne,” siger Carsten Utoft Niemann.

”Jeg ville ønske, at der var større frihed til, at vi fra akademisk side kunne sige: Vi har rigtig gode data, så nu implementerer vi en ny behandling, og så monitorerer vi løbende, hvordan det går. I dag er meget reguleret ud fra registreringsstudier, og det efterlader et meget begrænset frirum til at ekstrapolere ud fra data. Jeg savner, at Medicinrådet, Lægemiddelstyrelsen eller Sundhedsministeriet tog den dagsorden på sig og bidrog til at skabe mulighed for denne her form for implementering.”

Flere data fra analyserne

I analysen fra GAIA/CLL13 udfyldte patienterne PRO-spørgeskemaer ved baseline, måned tre (MO3), MO6, MO9, MO12, MO15, MO18, MO21, MO24 og herefter årligt indtil MO60. Ændringer i patienternes globale helbredsstatus (GHS) og symptomer blev vurderet ud fra spørgeskemaerne EORTC QLQ-C30 og QLQ-CLL16.  

863 ud af i alt 926 patienter (93,2 procent) returnerede minimum ét spørgeskema. De gennemsnitline GHS-baselineværdier for patienter behandlet med kemoimmunterapi (CIT) var 68,4, for patienter behandlet med venetoclax-rituximab (RV) var den 67,9, for venetoclax-obinutuzumab (GV) var den 67,8 og for venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib (GIV) var den 69,5. 

I RV- og GV-armen forbedrede GHS sig efter behandlingsstart, og de gennemsnitlige ændringer fra baseline blev opretholdt gennem hele studieperioden. I GIV-armen blev der ikke observeret en gennemsnitlig stigning de første 12 måneder af behandlingen, men stigningen indtraf ved MO15, hvor størstedelen af patienterne havde afsluttet behandlingen. I CIT-armen blev den første gennemsnitlige forbedring rapporteret ved MO24. 

Patienternes symptombelastning forbedrede sig hurtigt efter behandlingsstart i RV-armen og i GV-armen, mens lignende gennemsnitlige ændringer fra baseline med GIV og CIT først blev nået senere. Tilsvarende senere forbedringer i CIT- og GIV-armene versus i RV- og GV-armene blev også rapporteret for fysisk funktion, rollefunktion, social funktion og fysisk tilstand. 

I analysen fra HOVON 141/Vision blev ændringer i patienternes globale helbredsstatus (GHS) og symptomer også vurderet ud fra spørgeskemaerne EORTC QLQ-C30 og QLQ-CLL16. Patienterne udfyldte skemaerne ved baseline, efter 15 serier venetoclax-ibrutinib (IV) og efter seks måneder samt et, to og tre år efter serie 15. 224 patienter udfyldte minimum ét ​​spørgeskema og var inkluderet i analysen.

Ved baseline var den gennemsnitlige GHS for hele kohorten 66. Efter 15 serier IV rapporterede hovedparten af patienterne en klinisk relevant forbedring (44 procent) eller stabil GHS (41 procent), mens 15 procent viste et klinisk relevant fald i GHS. En klinisk relevant forbedring i den gennemsnitlige GHS blev observeret efter 15 serier IV, og tilsvarende observeres et klinisk relevant fald i fremtidige sundhedsbekymringer.

Efter induktion blev 72 patienter med ikke målbar MRD (uMRD) randomiseret til ibrutinib-vedligeholdelse (uMRD I; n=24) eller behandlingsophør (uMRD ophør; n=48). De resterende patienter fortsatte med ibrutinib monoterapi. Et år efter endt induktion rapporterede størstedelen af patienter en klinisk relevant forbedring eller stabil GHS (henholdsvis 24 procent og 57 procent for uMRD I; henholdsvis 22 procent og 65 procent for uMRD ophør; og henholdsvis 21 procent og 64 procent for patienter, der fortsatte med ibrutinib).