"Ved intensiv kemoterapi er vi vant til, at de patienter, som opnår MRD-negativitet, oplever et kraftigt MRD-respons allerede efter første serie. Ved behandling med ven-aza er billedet et noget andet, og det er en nyttig viden at få dokumenteret,” siger Hans Beier-Ommen.
MRD forudsiger overlevelsen hos AML-patienter i lavintensiv venetoclax-behandling
ASH: Patienter med akut myeloid leukæmi (AML), som opnår minimal residual sygdoms (MRD)-negativitet under behandling med Venclyxto (venetoclax) plus et hypomethylerende stof (HMA), lever længere end patienter, der vedbliver at være MRD-positive. Det er – måske lidt overraskende – ikke afgørende for overlevelsen, om MRD-responset indtræffer hurtigt.
Det viser resultaterne fra et retrospektivt studie, der har undersøgt værdien af MRD blandt AML-patienter behandlet med lavintensive venetoclax-kombinationer (i praksis venetoclax plus azacitidin). Resultaterne blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #225).
Målinger af MRD anvendes allerede flittigt som prognostisk værktøj ved AML, men for patienter i behandling med venetoclax plus azacitidin har den prognostiske værdi af MRD indtil nu ikke været solidt dokumenteret.
”Hidtil har vi kun haft evidens på enkeltcenterniveau. Studiet her har indhentet data fra alle spanske centre, så det er – med de usikkerheder, der nu hører med – de mest overbevisende data, vi har set til dato. Og data cementerer jo dét, vi helt klart forventede; at patienternes MRD-status har stor betydning for overlevelsen. Eller sagt på en anden måde: Det er afgørende for overlevelsen, at leukæmien forsvinder helt. Det samme ser vi hos patienter, der modtager intensiv kemoterapi,” siger Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.
Studiet inkluderede 251 AML-patienter behandlet på fem spanske centre i perioden fra marts 2019 og frem til januar 2024. Patienterne havde en median-alder på 73 år og fik behandling med venetoclax og azacitidin i første linje (74,1 procent) eller ved relaps eller refraktær status (25,1 procent).
Prognostisk værdi
Data viser, at MRD-responsraten var 43,6 procent, samt at det mediane antal behandlingsserier indtil MRD-respons var tre (1-11). MRD-responsraten ved anden, fjerde og sjette serie var henholdsvis 20,2 procent, 33,7 procent og 42,7 procent. Responders, som opnåede MRD-negativitet, var typisk yngre end 70 år (p=0,02) og NPM1-muterede (p=0,003).
Analyser lavet ved tre behandlingsserier viste, at MRD-negativitet var prognostisk for OS og LFS. Det gjorde sig både gældende for analyser foretaget med Mantel-Byar test (OS = 27 måneder versus 11 måneder; LFS= 21 måneder versus ni måneder; p<0,001) og med Kaplan-Meier landmark-analyse (OS = 27 måneder versus 10 måneder; LFS = 18 måneder versus 7 måneder; p<0,001).
”De fleste patienter, som fik et dybt respons på behandlingen, fik det tidligt i forløbet, men data viser noget overraskende, at der kunne gå helt op til 11 serier, før MRD-responset indtraf. Ved intensiv kemoterapi er vi vant til, at de patienter, som opnår MRD-negativitet, oplever et kraftigt MRD-respons allerede efter første serie. Ved behandling med ven-aza er billedet et noget andet, og det er en nyttig viden at få dokumenteret,” siger Hans Beier-Ommen.
I Danmark dikterer guidelines, at behandlingen med ven-aza bør stoppes, hvis patienterne ikke opnår respons efter to behandlingsserier.
”Det er sikkert fornuftigt nok, at vi gør det på den måde herhjemme. De fleste patienter, som har gavn af ven-aza, responderer jo efter de første behandlingsserier, og vi vil jo gerne undgå at give patienterne unødige bivirkninger til en behandling, de alligevel ikke har effekt af. Men omvendt så viser data her, at der er nogen, for hvem responset indtræffer langt senere end forventet,” siger Hans Beier Ommen.
”Vi ved, at patienter, som behandles med ven-aza, får tilbagefald før eller siden. Og derfor vil vi gerne have dem frem til en transplantation. Vi opnår typisk de bedste resultater, hvis vi venter med at transplantere, indtil patienterne har et dybt MRD-respons på behandlingen. I Danmark siger vi, at de skal have fået mindst fire serier ven-aza forud for transplantation – og det er jo egentlig i fin overensstemmelse med de spanske data.”
Den multivariate analyse bekræftede MRD-respons som havende en uafhængig prognostisk værdi for OS (HR = 0,27; 95% CI 0,12-0,59; p <0,001) og LFS (HR = 0,3; 95% CI 0,15-0,58; p <0,001) hos patienter med respons.
Danmark er fint med
I Danmark er implementeringen af MRD-analyser ved AML ret langt fremme, bekræfter Hans Beier Ommen. Hos patienter, som er kandidater til intensiv kemoterapi, anvendes MRD-analyserne blandt andet til at træffe beslutninger om, hvorvidt transplantation er en god ide hos patienter med visse subtyper af AML.
”Vi bruger også MRD-analyser til at guide behandlingen af patienter, der får ven-aza. Patienter, som får ven-aza, er typisk skrøbelige. Nogle patienter udvikler relativt svære komplikationer, som gør, at vi er nødt til at pausere deres behandling. I de tilfælde anvender vi MRD-målinger til at sikre os, at vi fortsat har kontrol over sygdommen, selvom behandlingen er pauseret. Den vurdering er langt sværere at lave ud fra blodprøver alene,” siger Hans Beier Ommen.
Hæmatologisk Tidsskrift: Gør det spanske studie os klogere på, hvad der er det rigtige at gøre for patienter, som vedbliver at være MRD-positive efter at have modtaget gentagne behandlingsserier?
”Det er et svært spørgsmål. Vi ser i studiet, at der er patienter, der kommer i remission, men ikke bliver MRD-negative. Skal vi stoppe deres behandling? Det skal vi nok ikke. Men på den anden side viser data, at de MRD-positive patienter har en median OS på omkring 10 måneder. I registreringsstudiet for ven-aza (VIALE-A red.) havde de patienter, som alene fik azacitidin, en median OS på 9,5 måneder. Det er to forskellige populationer, der ikke kan sammenlignes direkte, men det er tankevækkende, at de MRD-positive patienter i det spanske studie nærmest ingenting vinder ved at være i behandling med ven-aza,” siger Hans Beier Ommen.
”Overordnet må vi nok sige, at vi endnu ikke ved nok om, hvornår det giver mening at stoppe behandlingen med ven-aza. Det bliver vi forhåbentlig meget klogere på de kommende år.”
Mere om studiet
166 ud af de 251 patienter i studiet opnåede respons (CR/Cri/MLFS/PR) på venHMA. Patienter, der opnåede PR (8,3 procent) eller fik allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (11,5 procent), blev ekskluderet fra studiet. 29 af de patienter, der fik respons på venHMA, fik ikke foretaget MRD-målinger under follow-up, hvilket reducerede den samlede kohortestørrelse til 89 patienter.
AML med myelodysplasi-relaterede features var den mest almindelige diagnose blandt patienterne i studiet (42,7 procent) efterfulgt af NPM1-muteret AML (37,1 procent) og TP53-muteret AML (11,2 procent). Jævnfør ELN 2022 risikoklassifikationen var 24,7 af patienterne klassificeret som tilhørende favorabel risikogruppe, 19,1 procent var i intermediær risikogruppe og de resterende 56,1 procent i dårlig risikogruppe.
Det mediane antal behandlingsserier forud for ethvert respons (CR/Cri/MLFS) var én (1-8). Den mediane opfølgning var 11,5 måneder (2-52) med en OS på 18 måneder (13,3-24,3) og en LFS på 10,2 måneder (8,2-14,8 måneder).
MRD-resultaternes indflydelse på LFS og OS blev estimeret ved at anskue MRD-respons som en tidsafhængig variabel. Hertil anvendtes Mantel-Byar test plus tilsvarende landmark-analyse. Desuden blev der gennemført en multivariat analyse, der inkluderede relevante karakteristika relateret til ven-aza (alder, mutationsstatus, behandlingslinje og CR versus Cri). MRD blev vurderet i henhold til ELN-MRD 2021-anbefalingerne.
