Lovende resultater fra første fase III-studie af tidsbegrænset venetoclax plus 2G BTK-hæmmer i CLL
ASH: Venclyxto (venetoclax) plus Calquence (acalabrutinib) kan blive det første tablet-baserede tidsbegrænsede regime, som kombinerer venetoclax med en andengenerations BTK-hæmmer til behandling af patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).
Det indikerer resultater fra en interimanalyse af det igangværende fase III-studiet AMPLIFY, der netop er blevet præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde (abstract #1009).
I CLL-kredse har potentialet ved at give targeteret førstelinjebehandling i en tidsbegrænset administration længe været kendt og vist sig særdeles effektivt. Men de eksisterende regimer anvender førstegenerations BTK-hæmmere som kombinationspartnere, og disse har begrænsninger, særligt hvad angår toxicitet.
AMPLIFY er det første randomiserede fase III-studie, som undersøger et tidsbegrænset regime, hvor venetoclax kombineres med en andengenerations BTK-hæmmer. Og det gør resultaterne interessante.
”Vi hælder mest til at behandle patienter i en begrænset tidsperiode, så de ret hurtigt kan komme af medicin igen. Det er patienterne glade for, risiko for langtidsbivirkninger reduceres, og på længere sigt er det billigere. I dag har vi officielt kun lov til at bruge ibrutinib sammen med venetoclax, og ibrutinib er som bekendt associeret med en bekymring for især kardielle bivirkninger. Så vi vil være rigtig glade for i fremtiden at kunne give venetoclax i kombination med en andengenerations BTK-hæmmer i fixed duration,” siger Jindrich Mourek, overlæge ved Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme.
Taler ikke for triplet
I AMPLIFY er 867 patienter med behandlingsnaiv CLL med ECOG PS ≤2 og uden del(17p) eller TP53-mutation blevet randomiseret 1:1:1 til acalabrutinib-venetoclax (AV), acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab (AVO) eller investigators valg af kemoimmunterapi (fludarabin-cyklofosfamid-rituximab (FCR) eller bendamustin-rituximab (BR)). Patienterne havde en medianalder på 61 år, og 58,6 procent havde IGHV-umuteret sygdom.
Det primære endepunkt var BICR-vurderet PFS for AV versus FCR/BR i ITT-populationen, mens sekundære endepunkter inkluderede BICR-vurderet PFS for AVO versus FCR/BR, uMRD-rate i det perifere blod (AV versus FCR/BR; AVO versus FCR/BR) samt samlet overlevelse (OS) (AV versus FCR/BR; AVO versus FCR/BR).
Efter en median opfølgning på 41 måneder demonstrerede både AV og AVO et statistisk signifikant løft i PFS sammenlignet med kontrolarmen (HR versus FCR/BR=0,65 og 0,42; P=0,0038 og P<0,0001). Den mediane PFS var ikke nået i hverken AV- eller AVO-armen på tidspunktet for data cutoff, mens den var 47,6 måneder for FCR/BR. Den estimerede 36-måneders PFS-rate var henholdsvis 76,5 procent, 83,1 procent og 66,5 procent.
”Det er ikke overraskende, at målrettede behandlinger performer bedre end kemoimmunterapi. Det vidste man allerede, da man designede studiet. Så det interessante lå i at se, om strategien var sikker, og om det var en fordel at lægge obinutuzumab oven i venetoclax-acalabrutinib,” siger Jindrich Mourek.
Hæmatologisk Tidsskrift: Ud fra de data vi har set her, vil du da vurdere, at det er en fordel at kombinere acalabrutinib og venetoclax med obinutuzumab?
”Umiddelbart tror jeg ikke, at tripletten vil vinde indpas. Forskellen i progressionsfri overlevelse er temmelig marginal, og derfor er det nok at foretrække at have en ren tabletbehandling fremfor en behandling, der kræver ekstra fremmøde på hospitalet, risiko for infusionsreaktioner, og som heller ikke er helt billig,” siger Jindrich Mourek.
OS-data var ikke modne på tidspunktet for data cutoff, men der kunne observeres en trend imod forbedret OS til fordel for AV versus FCR/BR (HR=0,33, nominal P<0,0001).
Mangler muligheder
Herhjemme er ibrutinib plus venetoclax godkendt og rekommanderet af Medicinrådet som andetvalg til CLL-patienter uden del17p/TP53-mutation og med umuteret IGHV (ibrutinib monoterapi i 3 serier efterfulgt af 12 serier i kombination med venetoclax).
”Hvis vi har en ældre CLL-patient med hjerteproblemer, så ville vi normalt vælge en anden BTK-hæmmer end ibrutinib til patienten. Men hvis vi skal give en BTK-hæmmer sammen med venetoclax, så må vi faktisk ikke – som det ser ud nu – give andre BTK-hæmmere end ibrutinib. Selvom det i tilfælde som den ældre hjertesyge patient ville være en fordel at kunne kombinere med for eksempel en andengenerations BTK-hæmmer,” siger Jindrich Mourek.
”Resultaterne fra AMPLIFY er lovende, og jeg forestiller mig helt bestemt, at acalabrutinib plus venetoclax i en fixed duration administration vil blive godkendt af de regulatoriske myndigheder i USA og Europa inden så længe. Det er en rigtig god behandling. Og så må tiden vise, om det er en behandling, vi får lov at bruge herhjemme. Prisen spiller jo altid en rolle.”
På tidspunktet for data cutoff i AMPLIFY var der observeret 18 dødsfald i AV-armen, 37 i AVO-armen og 42 i FCR/BR-armen. Heraf var henholdsvis 10, 25 og 21 dødsfald relateret til COVID-19. Alvorlige bivirkninger blev set hos 24,7 procent af patienterne i AV-armen, 38,4 procent i AVO-armen og 27,4 procent i FCR/BR-armen.
Den mest almindelige grad ≥3 bivirkning var neutropeni på tværs af alle arme (26,8 procent i AV-armen, 35,2 procent i AVO-armen og 32,4 procent i FCR/BR-armen). Derudover nævnes tumorlysesyndrom, atrieflimren, hypertension som events af klinisk interesse i abstractet.
