Stort gennembrud: Blincyto mindsker risikoen for tilbagefald markant hos børn med B-ALL

ASH:  Tillæg af Blincyto (blinatumomab) til standardkemoterapi giver en signifikant forbedring af den sygdomsfri overlevelse (DFS) hos børn med B- akut lymfoblastær leukæmi (B-ALL) sammenlignet med kemoterapi alene, viser fase III-studiet AALL1731. Resultaterne bliver modtaget med stor begejstring.  

Resultaterne fra AALL1731 blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde under kongressens Plenary Scientific Session (abstract #1). Det er et stort gennembrud, mener forskerne bag studiet, da tilbagefald af ALL er en af de primære årsager til cancerdødelighed hos børn. Og den konklusion er professor og overlæge Birgitte Klug Albertsen fra Børn og Unge på Aarhus Universitetshospital enig i. 

”Det er fantastisk. Der er i forvejen en høj overlevelse blandt børn med ALL, men vi vil jo gerne kunne redde endnu flere, og det ser det ud, som om vi kan med blinatumomab – også børn med en lille risiko for tilbagefald” siger hun.

Birgitte Klug Albertsen er ikke selv involveret i studiet, men hun overværede præsentationen. 

Forbedring på tværs af risikogrupper

AALL1731-studiet skal efter planen inkludere 2.245 børn med nydiagnosticeret standard risiko (SR) B-ALL, men nærværende resultater stammer fra en planlagt interimanalyse, som blev gennemført, efter de første 1.440 patienter var blevet randomiseret til at modtage enten standardkemoterapi eller kemoterapi kombineret med to serier blinatumomab.

Patienterne blev stratificeret ud fra deres risikoprofil – SR, SR-average (Avg) og SR-High – og randomiseret til fire forskellige behandlingsarme. SR-Avg-patienter blev stratificeret til enten arm A (standardkemo) eller arm B (kemo plus blinatumomab). SR-High-patienter blev inddelt i enten arm C (standardkemo) eller arm D (kemo plus blinatumomab).

I den samlede intent-to-treat-population (ITT) gav blinatumomab en signifikant forbedret treårs DFS på 96,0 procent (±1,2 %) sammenlignet med 87,9 procent (±2,1 %) i kontrolarmene (HR 0,39; 95 % CI 0,24-0,64; p<0,0001). Den markante forskel på de to grupper førte til, at randomiseringen blev stoppet.

En analyse af risikogrupperne viser, at der blandt SR-Avg-patienter var en treårs DFS på 97,5 procent (±1,3 %) i Arm B (blinatumomab) sammenlignet med 90,2 procent (±2,3 %) i Arm A (HR 0,33; 95 % CI 0,15-0,69). Blandt SR-High-patienter var DFS 94,1 procent (±2,5 %) i Arm D (blinatumomab) mod 84,8 procent (±3,8 %) i Arm C (HR 0,45; 95 % CI 0,24-0,85).

Ny protokol skal reducere toksicitet

Ifølge Birgitte Klug Albertsen er næste skridt at undersøge, om blinatumomab kan træde i stedet for noget af den kemoterapi, som indgår i standardregimet.

”I studiet her har man valgt at lægge blinatumomab over i kemoterapi, fordi man ikke vil sætte overlevelsen på spil. Det er første skridt. Nu kunne det være interessant at undersøge, om blinatumomab kan erstatte noget af den meget toksiske kemoterapi, som vi giver i dag,” siger hun.

Danske børn og unge voksne (1-45 år) med nydiagnosticeret ALL indgår i dag i den internationale protokol ALLTogether1, som blev etableret i 2021. Formålet med protokollen er at samle viden, der kan bidrage til bedre forståelse af sygdommen. Der indgår også randomiseringer med henblik på at reducere behandlingen med kemoterapi til de patienter, der har den bedste prognose, og ved randomiseringer tilføjes ekstra behandling til de patienter, der har den største risiko for tilbagefald af sygdommen.

”Vi arbejder i øjeblikket på den næste ALLTogether-protokol, og jeg kan godt løfte sløret for, at blinatumomab kommer til at erstatte noget af kemoterapien til patienter med nydiagnosticeret B-ALL,” siger Birgitte Klug Albertsen.

”Det er blandt andet mængden af dexamethason og asparaginase, som vi vil forsøge at reducere, fordi de er forbundet med tunge akutte bivirkninger og senfølger.” 

Metoden i detaljer

AALL1731 inkluderede børn i alderen 1-10 år med nydiagnosticeret NCI SR B-ALL (leukocyttal (WBC) <50.000/µL). Patienter med BCR::ABL1-positivitet, testes-involvering eller CNS3-sygdom blev ekskluderet. Efter trestofs-induktion blev patienterne stratificeret i tre risikogrupper baseret på cytogentik, CNS-status og minimal restsygdom (MRD) målt ved multiparameter flowcytometri (mpFC). MRD blev evalueret både på dag otte i perifert blod (PB) og ved afslutning af induktion (EOI) i knoglemarv (BM).

Patienter med gunstig cytogenetik (ETV6::RUNX1 eller dobbel trisomi af kromosomerne 4 og 10 [DT]) og lav MRD (dag otte PB mpFC MRD <1 % og EOI BM mpFC MRD <0,01 %) blev kategoriseret som SR-Favorable og deltog ikke i randomiseringen – de modtog standardkemoterapi alene på grund af deres enestående prognose.

Patienter med ugunstig cytogenetik (iAMP21, KMT2A-rearrangement, t(17;19), hypodiploidi), høj MRD (EOI mpFC MRD ≥0,1 % for DT og ≥0,01 % for øvrige) eller neutral cytogenetik med CNS2-status blev kategoriseret som SR-High. Alle øvrige blev klassificeret som SR-Average (SR-Avg).

SR-Avg patienterne blev yderligere stratificeret baseret på EOI BM MRD målt ved high-throughput sekventering (HTS). Patienter uden påviselig MRD ved HTS blev modtog kemoterapi alene (Arm A), mens patienter med påviselig MRD blev randomiseret til enten Arm A eller til kemoterapi plus to serier blinatumomab (Arm B).

SR-High patienterne modtog intensiv BFM-baseret kemoterapi efter induktion. SR-High patienter med EOI BM mpFC MRD <0,1 % ved afslutningen af konsolidering blev randomiseret til enten kemoterapi alene (Arm C) eller kemoterapi plus to serier blinatumomab (Arm D).

Veltolereret behandling

Af de 1.440 patienter blev 722 randomiseret til kontrolarmene A (SR-Avg) og C (SR-High), mens 718 blev randomiseret til blinatumomab-armene B (SR-Avg) og D (SR-High).

Der blev observeret seks dødsfald i remission, alle blandt SR-High patienter (to i Arm C og fire i Arm D). Der var ingen dødsfald under blinatumomab-serierne.

Der var 56 tilbagefald i kontrolarmene, hvoraf 34 var isolerede knoglemarvstilbagefald (iBM), 10 var isolerede CNS-tilbagefald (iCNS) og 5 var kombinerede CNS/BM-tilbagefald. I blinatumomab armene var der 19 tilbagefald, heraf 9 iCNS, 9 iBM og 1 kombineret. Blinatumomab var generelt veltolereret – kun 0,3 procent af de første fire serier var forbundet med grad 3+ cytokinreleasesyndrom og 0,7 procent med krampeanfald.