Studie med menin-hæmmeren revumenib stoppet før tid grundet overbevisende effekt

EHA: Patienter med fremskreden KMT2Ar akut leukæmi responderer i høj grad på menin-hæmmeren revumenib, og behandlingen resulterer i høje MRD-negativitetsrater og efterfølgende transplantation, viser pivotale data fra fase II-studiet AUGMENT-101. Studiet blev stoppet før tid grundet de overbevisende effektdata.

Resultaterne fra AUGMENT-101 blev præsenteret på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S131).

I KMT2Ar akut leukæmi er interaktionen mellem menin-proteinet og proteinkomplekset KMT2A en væsentlig drivkraft for leukemogenesen, og derfor er der for tiden stort fokus på lægemidler, der hæmmer menin, inden for behandling af akut leukæmi. Der er endnu ingen godkendte lægemidler, som targeterer menin-KMT2A-interaktionen, men flere er relativt langt i udviklingen. Der er således også en del orale abstracts på årets EHA, der omhandler studier på menin-hæmmere. Revumenib, som testes i AUGMENT-101, er én af de menin-hæmmere, som er længst i udviklingen.

Revumenib har tidligere demonstreret lovende effekt og sikkerhed i relaps eller refraktær (r/r) KMT2Ar – og NPM1-muteret akut leukæmi i et fase I-studie.

AUGMENT-101 har inkluderet tungt behandlede patienter (median 2 [interval, 1-11] tidligere linjer) med akut leukæmi i tre kohorter. Halvdelen af patienterne havde modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Kohorte A har inkluderet patienter med KMT2Ar akut lymfatisk leukæmi (ALL) og patienter med blandet fænotype akut leukæmi (MPAL), og kohorte B har inkluderet patienter med KMT2Ar akut myeloid leukæmi (AML). Patienterne havde en median alder på 37 år. Knap én fjerdedel af patienterne var <18 år og 14 procent var >65 år. 83 procent havde AML, og de resterende 17 procent havde ALL/MPAL. De hyppigst forekommende ko-mutationer i populationen var RAS (13 procent), FLT3 (7 procent) og p53 (5 procent).

Kohorte C inkluderer fortsat patienter med NPM1-muteret akut leukæmi. Data er ikke medtaget i analysen.   

Høje responsrater

Patienterne blev behandlet med revumenib hver to gange dagligt sammen med en P450 3A4-hæmmer i 28-dages serier. Behandlingen fortsatte indtil uacceptabel toksicitet, manglende MLFS-opnåelse efter fire seriers behandling eller tilbagetrækning af samtykke. Studiets primære endepunkt var sikkerhed og tolerabilitet af revumenib samt komplet remission (CR) plus CR med delvis hæmatologisk restitution (CRh), mens sekundære endepunkter blandt andet inkluderede CR-rate og samlet responsrate (ORR).

På analysetidspunktet havde 94 patienter fået ≥1 doser revumenib og var en del af sikkerhedsanalysen. Interimanalysen (IA) af effekt-populationen var udgjort af 57 patienter, som havde fået ≥1 doser revumenib og var startet i behandling som eller før den 38. voksne AML-effektevaluerbare patient.

Efter en median opfølgning på 6,1 måneder havde 13 patienter i IA opnået CR+CRh. Andelen oversteg den prædefinerede IA-effektivitetsgrænse. Medianvarigheden af CR+CRh var 6,4 måneder. ORR var 63 procent, og respons blev observeret på tværs af mutationsstatus. Hovedparten af patienterne med CR+CRh opnåede MRD-negativitet (syv ud af ti patienter). 14 ud af 36 responders gik videre til HSCT, heraf genoptog halvdelen behandling med revumenib efter HSCT.  

Behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) sås hos 82 procent af patienterne i sikkerhedspopulationen. Grad ≥3 TRAEs blev observeret hos 51 patienter (54 procent), og de mest almindelige var differentieringssyndrom (16 procent), febril neutropeni (14 procent) og QTc-forlængelse (14 procent). Seks procent af patienterne i sikkerhedspopulationen afbrød behandlingen grundet TRAEs.