Længe ventede data: Ny førstelinjebehandling kan være på vej til patienter med CML

EHA: I mange år har førstelinjebehandlingen af kronisk myeloid leukæmi (CML) været mejslet solidt i sten, men nu kan der være forandring på vej. De første data fra fase III-studiet ASC4FIRST viser nemlig, at den nye førstelinje-kandidat Scemblix (asciminib) overgår samtlige etablerede frontlinjebehandlinger.

Resultaterne fra ASC4FIRST blev præsenteret på Plenary Session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde 2024 i midten af juni (abstract #S103), og de var ventet med spænding. 

Omkring årtusindskiftet blev tyrosinkinasehæmmeren (TKI'en) imatinib introduceret som førstelinjeterapi mod CML, hvilket revolutionerede behandlingen. Siden dengang er flere nye generationer af TKI’er kommet til. I dag anses CML for at være en kronisk sygdom med en rigtig god prognose. Det betyder imidlertid ikke, at der ikke kan rokkes ved den etablerede førstelinjestandard, og det er potentielt, hvad ASC4FIRST kommer til at gøre, vurderer Andreja Dimitrijevic, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

”Asciminib demonstrerer overlegen effektivitet i et fase III-studie sammenlignet med de eksisterende standardbehandlinger i første linje, og derfor har stoffet bestemt potentiale til at blive nyt førstevalg. Førstelinje-situationen på CML-området har ikke ændret sig de seneste mange år, så det her er en stor nyhed, siger han.

Da CML efterhånden anses for at være en kronisk kræftsygdom, så er det, ifølge Andreja Dimitrijevic, ikke forebyggelse af progression til akut leukæmi, som er hovedfokus ved nye behandlinger. Det er derimod muligheden for at kunne tilbyde patienterne længere behandlingspauser, der vægter højt.  

”Patienter med CML har typisk en levetid, der matcher baggrundsbefolkningen, men de er i livslang medicinsk behandling og lever derfor med kroniske bivirkninger. Asciminib ser ud til at give et dybere respons end de andre TKI’er, hvilket formentlig betyder, at patienter i behandling med asciminib vil kunne tilbydes længere behandlingsfrie perioder, hvor de kan få en pause fra bivirkninger. Det er især relevant for de yngre patienter, som står over for at skulle være i medicinsk behandling i 20, 30 eller måske 50 år,” siger han.

Skridt for skridt   

ASC4FIRST inkluderede patienter med CML, som havde fået deres diagnose op til tre måneder før inklusion, og som ikke tidligere havde modtaget behandling bortset fra imatinib [IMA] eller en andengenerations [2G] TKI ≤2 uger forud for randomisering. De blev randomiseret 1:1 til at modtage enten asciminib (ASC) 80 mg én gang dagligt eller en anden investigator-bestemt (IS) TKI i standarddosering. Patienterne blev stratificeret efter ELTS-risikokategori og IS TKI forud for randomisering (IMA eller 2G TKI’er).

Studiets primære endemål var at demonstrere forbedret respons (major molecular response, MMR)-rate ved uge 48 med ASC versus IS TKI og ASC versus IS TKI hos patienter, som var selekteret til IMA forud for randomisering (ASCIMA (n=101) versus IS TKIIMA (n=102)). Sammenligning af MMR-rate for ASC versus IS TKI ved uge 48 hos patienter, der var selekteret til 2G TKI’er forud for randomisering (ASC2G (N=100) versus IS TKI2G (n=102)), var et ikke-powered sekundært endemål. Patienterne, som fik 2G TKI’er, fik enten nilotinib (48 procent), dasatinib (41 procent) eller bosutinib (11 procent).

“Asciminib er ikke noget nyt præparat. Vi har kendt til det siden slutningen af 00’erne. Men producenten er gået meget forsigtigt til værks og har først testet TKI’en op imod kemoterapi i svært refraktære patienter i tredje linje eller senere, siden er det testet op i mod de etablerede anden- og førstelinje TKI-behandlinger enkeltvis, og nu har man så undersøgt potentialet bredt op imod alle etablerede førstelinjealternativer med det formål for alvor at statuere effekten og give data gennemslagskraft,” siger Andreja Dimitrijevic.

”Resultatet havde stået endnu stærkere, hvis sammenligningen med andengenerations TKI’erne også havde været powered. Men det havde krævet inklusion af rigtig mange flere patienter i studiet, og så kunne vi have ventet længe endnu på at få data. Med det in mente synes jeg, at det er et rimeligt valg, forskerne har truffet, og studiet giver os en brugbar konklusion.” 

I de fleste lande i verden – Danmark inklusiv – er imatinib fortsat den foretrukne førstelinjebehandling, og studiet er som bekendt powered til at vise superioritet for asciminib versus imatinib. 

Flere ting i spil

Den mediane opfølgningsperiode var 16,3 måneder for ASC og 15,7 måneder for IS TKI. Ved data-cutoff var 86 procent af  patienterne, som fik ASC, fortsat i behandling, mens det gjaldt for 62 procent af dem, der fik imatinib, og 75 procent af dem, som fik 2G TKI’er. Behandlingsstop skyldtes primært utilfredshed med effekt, mens MMR-tab, lægens valg og bivirkninger var andre årsager til at afbryde behandlingen.

Studiet nåede begge sine primære endepunkter med høj statistisk signifikans. MMR-raten ved uge 48 (per ITT) var således forbedret med ASC (67,7 procent) versus IS TKI (49,0 procent) og med ASCIMA (69,3 procent) versus TKIIMA (40,2 procent). Forskellen i MMR-rate var henholdsvis 18,9 procent [95% CI, 9,6-28,2 procent] og 29,6 procent [95% CI, 16,9-42,2 procent], begge dele med justeret 1-siddet P<0,001.

MMR-rate ved uge 48 var højere med ASC2G sammenlignet med IS TKI2G (66,0 procent versus 57,8 procent). BCR::ABL1is≤1%-rate ved uge 48 var 87 procent med ASC versus 73 procent med IS TKI og 84 procent med ASCIMA versus 62 procent med IS TKIIMA.

ASC havde en favorabel sikkerhedsprofil og tolerabilitet sammenlignet med IMA og 2G TKI’er med færre grad ≥3 bivirkninger, halvt så mange bivirkninger, der ledte til behandlingsstop, og mindre dosisjustering og stop af behandling med hensigten at håndtere bivirkninger. Andelen af patienter, som fik arterielle okklusive events var én procent hos patienter i behandling med ASC, nul procent for IMA og to procent for 2G TKI’er. 

De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA har i midten af maj i år tildelt en såkaldt ’Breakthrough designation’ til asciminib som førstelinjebehandling af CML. 

“Herhjemme kommer vi til at vente på, at data publiceres i et tidsskrift, og at Medicinrådet tager stilling til dem. Resultaterne er flotte, og bivirkningsprofilen er ganske gunstig, så der skulle være chance for, at danske CML-patienter fremadrettet får adgang til frontlinje-standardbehandling med asciminib. Men der er jo også andre ting i spil, når Medicinrådet vurderer nye behandlinger. Imatinib og de fleste andengenerations-TKI’er er for længst gået af patent, så prisforskellen vil nok være til at føle på,” siger Andreja Dimitrijevic.