Oral triplet giver lav dødelighed ved FLT3-muteret AML
EHA: Decitabin/cedazuridin (ASTX727) plus Venclyxto (venetoclax) og Xospata (gilteritinib) repræsenterer en mulig ny fuldt oral kombinationsterapi til FLT3-muteret akut myeloid leukæmi (AML) og myelodysplastisk syndrom (MDS). Mortalitetsraten ved otte uger ligger på otte procent.
Den nye kombinationsbehandling er testet i et fase I/II open label, enkeltcenter studie, der blev præsenteret ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i midten af juni (abstract #S139).
Studiet inkluderede 26 patienter med FLT3-muteret nydiagnosticeret (ND) eller relaps/refraktær (R/R) AML eller højrisiko MDS i perioden fra november 2021 og til februar 2024. Medianalderen for patienterne var 70 år (38-84), og 58 procent var mænd. Blandt patienter med relaps eller refraktær sygdom var det mediane antal tidligere behandlingslinjer én (1-12). 79 procent af patienterne var tidligere behandlet med venetoclax, mens 42 procent tidligere havde modtaget en FLT3-hæmmer.
Studiets fase I-del inkluderede 12 patienter med R/R sygdom (AML, n=11; MDS, n=1) og var designet til at identificere den anbefalede fase II-dosis (RP2D) af gilteritinib. RP2D blev fastsat til 80 mg på dag 1-28. I fase II-delen blev effekt og sikkerhed af behandlingen evalueret blandt ND (n=7) og R/R patienter (n=7).
Patienterne modtog mediant to serier behandling; gilteritinib 80 mg på dag 1-28 med ASTX727 på dag 1-5 og venetoclax 400 mg på dag 1-21. Venetoclax indgår i dag som en del af standardbehandlingen af patienter, der ikke egner sig til intensiv kemoterapi i første linje. Gilteritinib er en andengenerations FLT3-hæmmer, som er godkendt til R/R FLT3-muterede patienter. I Danmark er gilteritinib alene anbefalet til patienter, som kan være egnede til en stamcelletransplantation efter behandling med FLT3-hæmmeren. Endelig er ASTX727 en oral fast dosis af de hypomethylerende stoffer decitabin (35 mg) og cedazuridin (100 mg).
Mulig ny strategi
Efter en median opfølgningsperiode på 7,5 måneder var den samlede responsrate (ORR) for patienter med evaluerbar respons 83 procent (n=5 ud af 7, CR=4 og CRi=1) i ND-kohorten og 44 procent (n=8 ud af 18, CR=3 og CRi=5) i R/R-kohorten. Syv af patienterne i ND-kohorten og én i R/R-kohorten opnåede morfologisk leukæmifri status (MLFS). Den mediane varighed af respons var 6,5 måneder (1,2-25). Den mediane samlede overlevelse (OS) var ikke nået i ND-kohorten ved data-cutoff, mens den var 6,8 måneder i R/R-kohorten. Den mediane relapsfrie overlevelse (RFS) var henholdsvis ikke nået og 7,8 måneder. Ved data-cutoff var fem patienter fortsat i aktiv behandling med tripletten.
19 ud af de 26 patienter i studiet (73 procent) fik grad ≥3 bivirkninger til behandlingen. De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) var sepsis (n=8, 31 procent), febril neutropeni (n=5, 19 procent) og lungeinfektion (n=5, 19 procent). To patienter døde af sepsis. Det var forventet, at patienterne ville få knoglemarvssuppression. Det blev der taget hensyn til ved enten at udskyde den følgende behandlingsserie og/eller reducere dosis. Den mediane tid til blodplade-genoprettelse efter første serie var 28 dage (17-52), mens det mediant tog 52 dage at få genoprettet antallet af neutrofile celler. Mortalitetsraten efter fire uger var nul, mens den efter otte uger var otte procent.
Forfatterne konkluderer, at kombinationsbehandling med ASTX727 plus venetoclax og gilteritinib er en mulig fuldt oral strategi for patienter med FLT3-muteret AML og MDS.
