Tillæg af FLT3-hæmmer til azacitidin og venetoclax viser lovende effekt
Patienter med nydiagnosticeret FLT3-muteret akut myeloid leukæmi (AML) opnår hyppigt komplet respons, når de får tillagt FLT3-hæmmeren Xospata (gilteritinib) til standardbehandlingen med azacitidin og Venclyxto (venetoclax), viser nyt fase I/II-studie.
Godkendelsen af venetoclax i kombination med hypomethylerende stoffer (HMA) har forandret behandlingen af ældre patienter med AML. Til trods herfor er tilbagefaldsraten fortsat høj og den samlede overlevelse (OS) lav. Undergruppen af patienter med FLT3-muteret sygdom har en særlig dårlig prognose. Det skyldes blandt andet, at FLT3-mutationer medfører overekspression af BCL-xL og MCL-1, som bidrager til resistensudvikling over for venetoclax.
Det nye studie, publiceret i Journal of Clinical Oncology, indikerer imidlertid, at man med tillæg af gilteritinib til azacitidin og venetoclax tilsyneladende er i stand til at overkomme resistensudviklingen.
”Data fra vores studie indikerer, at tripletkombinationen med azacitidin, venetoclax og gilteritinib er en bedre strategi hos nydiagnosticerede patienter. Strategien resulterer i højere responsrater, vedvarende remission og bedre overlevelse, end hvad der kan forventes med standardbehandling. Dog er knoglemarvssuppression noget, der skal overvåges meget omhyggeligt,” udtaler Nicholas Short, læge ved MD Anderson Cancer Center i Houston og førsteforfatter til studiet i en artikel til ASH Clinical News.
Flotte responsrater
Studiets fase I-del inkluderede ti patienter med relaps eller refraktær AML, som blev behandlet med 80 mg eller 120 mg gilteritinib plus azacitidin og venetoclax. Data viste, at responsraterne var sammenlignelige i de to kohorter. Den maksimalt tolererede dosis af gilteritinib blev imidlertid fastsat til 80 mg, da patienterne i denne kohorte oplevede mindre knoglemarvssuppression end patienterne i 120 mg-kohorten.
Studiets fase II-del inkluderede 30 patienter med nydiagnosticeret FLT3-muteret AML, som ikke var egnede til eller ikke ønskede behandling med intensiv kemoterapi samt 22 patienter med relaps eller refraktær FLT3-muteret AML. Patienterne havde en medianalder på 71 år (18-86 år).
27 procent af patienterne med relaps eller refraktær sygdom opnåede komplet respons (CR) eller komplet respons med ufuldstændig genoprettelse (CRi), mens 41 procent opnåede morfologisk leukæmifri tilstand (MLFS). Den mediane OS var 5,8 måneder. Patienter, som ikke tidligere havde været eksponeret for et HMA plus venetoclax, gilteritinib eller begge dele havde en bedre OS (10,5 måneder versus 4,2 måneder; P=0,095).
Blandt patienterne med nydiagnosticeret AML var responsraten 100 procent (27 patienter fik CR, to fik CRi og én fik MLFS), og 93 procent af de evaluerbare patienter opnåede MRD-negativitet. På tidspunktet for data-cutoff var OS ikke nået. 18-måneders OS var 72 procent. 37 procent af patienterne (n=11) blev bridget til stamcelletransplantation, som er den ideelle konsoliderende strategi for patienter med FLT3-muteret AML.
Bredere potentiale
De høje responsrater indikerer, ifølge forskerne bag studiet, at kombinationen af azacitidin, venetoclax og gilteritinib også kunne være en god behandlingsstrategi for AML-patienter i alderen 60 til 75 år – også selvom de er egnede til stamcelletransplantation. Disse patienter vil ellers typisk tilbydes intensiv kemoterapi, hvis deres almentilstand tillader det. Tripletten kan spare patienterne for den toxicitet, der er associeret med intensiv kemoterapi, lyder argumentet fra forskerne.
Det er en begrænsning ved studiet, at det er gennemført som et single-center studie, samt at der er relativt få patienter inkluderet.
