MRD-guidet kemo-intensivering forbedrer OS hos ældre AML-patienter

ASH:  Minimal residual sygdom (MRD)-guidet behandlingsintensivering med kemoterapiregimerne FLAG-Ida og DA-cladribin forbedrer den samlede langtidsoverlevelse (OS) signifikant i ældre patienter med akut myeloid leukæmi (AML). Det er ny viden, som vi bør tage til efterretning i klinikken, siger Hans Beier Ommen.

Resultaterne stammer fra det randomiserede NCRI AML18-studie, som blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #830).

Det er velkendt, at ældre AML-patienter (>60 år), som er MRD-positive efter at have fået én serie intensiv kemoterapi, har en dårligere prognose end patienter, som ikke har tegn på restsygdom i knoglemarven efter induktionsbehandlingen. Eksempelvis har data fra NCRI AML16-studiet vist en signifikant dårligere treårsoverlevelse blandt MRD-positive patienter sammenlignet med den MRD-negative patienter (26 procent versus 42 procent). Forskellen relaterer sig til højere risiko for relaps ved tilstedeværelse af restsygdom.

Hidtil har det været usikkert, hvorvidt det er en fordel at behandle ældre AML-patienter med mere intensiv kemoterapi, hvis de er MRD-positive efter først kemoinduktion. De nye resultater fra NCRI AML18 fejer denne tvivl af banen.

Det er det rigtige at gøre

”Resultaterne bekræfter, at det er en fordel for ældre patienter med AML at eskalere kemoterapien allerede efter første kur, hvis de har et dårligt respons. Vi gør det allerede med de yngre patienter, men i den ældre population har vi været tilbageholdende, fordi de er mere skrøbelige. Men nu ved vi, at det er det rigtige at gøre. Og oveni købet også for patienter, der efterfølgende transplanteres,” siger Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital, som har bidraget med patienter til studiet.

”Indtil nu har man ikke fundet grund til at have et setup, hvor patienterne systematisk bliver MRD-testet, fordi vi ikke har haft evidens for, hvordan vi skulle handle på resultaterne. Men det har vi nu. Og det taler for, at vi skal i gang med at gøre det i de fem regioner.”  

Løfter den samlede overlevelse

I NCRI AML18 blev 523 patienter, som ikke opnåede MRD-negativitet efter første serie kemoterapi, randomiseret til enten at fortsætte behandlingen med to serier standard daunorubicin (DA, n=193) eller til at få to serier intensiveret kemoterapi; enten FLAG-Ida (n=191) eller DA-cladribin (n=139). På inklusionstidspunktet var 31 procent af patienterne ikke i komplet remission (CR) eller komplet remission med ufuldstændig hæmatologisk genoprettelse (Cri), 50 procent var i CR/Cri med målbar MRD, mens de resterende 19 procent var i CR/Cri, men med ukendt MRD.

FLAG-Ida-regimet blev dosisreduceret for patienter <70 år, og i serie tre blev regimet dosisreduceret for alle patienter i kohorten. Studiet blev påbegyndt i 2014 og afsluttet i januar 2023. DA-cladribin randomiseringen blev imidlertid lukket i 2019 grundet forsyningsudfordringer. Studiets primære endepunkt var OS, mens de sekundære endepunkter inkluderede konvertering til MRD-negativitet (defineret som upåviselig MFC-MRD) efter serie to.

27 procents 5 års overlevelse

Efter en median opfølgningsperiode på 51 måneder var 47 procent (78 ud af 164) af patienter, som ikke var i CR/Cri efter første serie konverteret til CR/Cri i løbet af 50 dage. 55 procent i DA-armen, 57 procent i DA-cladribin-armen og 34 procent i FLAG-Ida-armen (DA versus DA-cladribin P=0,63, DA versus FLAG-Ida P=0,015). For 282 patienter, hvis MRD-data var analyserbare efter både første og anden serie, konverterede 51 procent, 63 procent og 58 procent til at være MRD-negative efter at have modtaget henholdsvis DA, DA-cladribin og FLAG-Ida (DA versus DA-cladribin P=0,16, DA versus FLAG-Ida P=0,33).

Den samlede overlevelse ved fem år var 27 procent med DA og 32 procent ved både DA-cladribin og Flag-Ida (DA-cladribin versus DA HR=0,82 95%CI 0,62-1,09; P=0,174; FLAG-Ida versus DA HR=0,90 95%CI 0,70-1,16; P=0,407).

Høj andel med ukendt status

I subgruppeanalyser, hvor patienter med kendt og ukendt MRD-status blev sammenlignet, var der ingen påviselig OS-fordel ved at intensivere behandlingen for de MRD-ukendte patienter. Men i en sensitivitetsanalyse, hvor patienter med ukendt MRD blev ekskluderet, sås en signifikant OS-fordel for både DA-cladribin og FLAG-Ida sammenlignet med DA. OS ved fem år var således henholdsvis 32 procent versus 22 procent og 34 procent versus 23 procent.

”I den samlede studiepopulation er fordelen ved at intensivere kemoterapien ikke signifikant, men det bliver den, hvis man ekskluderer de 19 procent af patienterne, der er MRD-unknown. Man kan diskutere, om det er i orden at fjerne ’unknown’-gruppen fra analysen, men det giver i hvert fald et klart billede af, at vi skal kende patienternes MRD-status for at kunne tilrettelægge deres behandling efter første kur mest optimalt,” siger Hans Beier Ommen.

Den høje andel af patienter med ukendt MRD-status i studiet skal forklares med den analyse af MRD, der er valgt. I studiet har de anvendt flow symmetri til at bestemme patienternes MRD-status. Det kræver friske blodceller, og det er ikke altid muligt at gennemføre testen.

Større hæmatologisk toksiicitet

”Patienterne med ’unknown’ MRD-status forurener data – for vi ved ikke, om de var MRD-positive til trods for, at de var i komplet remission. Her i Aarhus valgte vi at tage patienterne ud af studiet, hvis deres MRD-status var ’unknown’ – for vi synes ikke, at vi kunne forsvare at give dem intensiveret kemoterapi, hvis de var MRD-negative og dermed ikke havde behov for den kradse kemoterapi,” siger Hans Beier Ommen.  

Data viser, at patienter behandlet med DA-cladribin og FLAG-Ida oplevede større hæmatologisk toksicitet end patienter, der fik DA. Og dag 60-mortaliteten var øget hos patienter randomiseret til FLAG-Ida (ni procent versus fire procent med DA og fire procent med DA-cladribin; P=0,032).