MRD-guidet behandling giver hidtil usete OS-rater hos børn med akut leukæmi

ASH:  Fire ud af fem børn med akut leukæmi (AML) bliver helbredt, når behandlingen baseres på børnenes restsygdom efter kemoterapi.

Det viser resultater af fase III-forsøget NOPHO-DBH AML 2012, som blev præsenteret mandag ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #831). Danske børn har deltaget i studiet, som blev iværksat i 2013.

AML er en sjælden, men meget alvorlig leukæmiform, hvis behandlingsresultater har haltet efter de ellers meget flotte resultater inden for børnekræftbehandling. Stort set alle andre protokoller på børne-AML har baseret behandlingen på genetiske risikofaktorer, men i NOPHO-DBH AML 2012 baserede man behandlingen på mængden af målbar restsygdom (MRD) efter de første to kemokure.

”Det har betydet, at vi har løftet overlevelsen betydeligt, så den samlede overlevelse for børn med AML nu er på omkring 80 procent. Det er ret imponerende, når man sammenligner med de historiske resultater for børn og med resultaterne for voksne. I tidligere protokoller har overlevelsen ligget på omkring 65-70 procent ved børne-AML,” siger Henrik Hasle, medforfatter til studiet og professor i børnehæmatologi og onkologi ved Aarhus Universitetshospital.

Færre får stamcelletransplantation

Den MRD-baserede behandling har betydet, at lægerne nu stamcelletransplanterer færre børn end tidligere.

”Vi er blevet bedre til at udvælge de rigtige patienter til transplantation, fordi vi gør det på baggrund af, hvordan de responderer på kemoterapi. Børn, som responderer godt på kemoterapi, fortsætter på kemoterapi alene, og det får vi helbredt rigtig mange med. Børn, som har utilfredsstillende respons, får en stamcelletransplantation,” siger Henrik Hasle.

”Det resulterer i, at vi transplanterer omkring 25 procent af børnene, hvor man i andre protokollerer transplanterer omkring 35 procent. Vi transplanterer færre, men til gengæld mener vi, at vi transplanterer de rigtige.”

Færre bivirkninger med AD(x)E

NOPHO-DBH AML 2012-protokollen inkluderede 306 patienter og undersøgte – foruden effekten af MRD-guidet behandling – effekten af forskellige induktionsterapier. Børnene fik to induktionskure, som begge var randomiserede. På ASH blev der præsenteret resultater fra den anden randomisering.

Til den anden induktionskur blev patienterne randomiseret til behandling med enten AD(x) (lavdosis cytarabin, daunorubicin, etoposid) eller FLAD(x) (fludarabin, højdosis cytarabin, daunorubicin). Det primære endepunkt var andelen af patienter med MRD under 0,1 procent efter anden induktion.

Resultaterne viser, at 74 procent af patienter behandlet med AD(x)E og 78 procent af patienter behandlet med FLAD(x) opnåede MRD under 0,1 procent. De komplette responsrater (CR) var henholdsvis 93,4 procent for AD(x)E og 96,1 procent for FLAD(x).

Overlevelsesresultaterne var også meget ens i de to grupper. Der var en eventfri overlevelse (EFS) på 67,9±3,8 procent med AD(x)E og 65,9±3,9 procent med FLAD(x) (P=.93) og en samlet overlevelse på 82,0±3,2 procent med AD(x)E og 79,1±3,4 procent med FLAD(x) (P=.60).

Mens effekten af de to kemoregimer var meget sammenlignelig, var der en tendens til øget toksicitet i FLAD(x)-gruppen med 134 grad 3>-bivirkninger sammenlignet med 103 med AD(x)E, og 37 versus 27 grad 4-bivirkninger. Desuden var der 18 patienter i FLAD(x)-gruppen, som krævede intensivbehandling, sammenlignet med 9 patienter i AD(x)E-gruppen.

”Der har været tvivl om, hvorvidt AD(x)E eller FLAD(x) er den bedste behandling af børn med AML. Recidiv- og overlevelsesraterne er meget ens i de to grupper, men der var lidt færre bivirkninger med AD(x)E, så det er den, vi vil bruge fremover,” siger Henrik Hasle.

NOPHO-DBH AML 2012 inkluderede som bekendt to randomiseringer mellem de to første kemokure. I den første randomisering blev patienterne behandlet med enten mitoxantron eller liposomal daunorubicin. Data fra den første randomisering var ikke klar til at blive indsendt til ASH, men de er på vej til at blive publiceret i et tidsskrift. Ifølge Henrik Hasle var der – til forskel fra den anden randomisering – forskel på effekten af de to første induktionskure.

Ny protokol på vej

Spørgsmålet er nu, om det er muligt at hæve helbredelses-raten yderligere.

”Vi håber jo altid, at vi kan helbrede alle børn, men det er et svært mål. Vi tror stadig, vi kan blive bedre, så det arbejder vi på. Vi har iværksat en ny protokol, hvor vi tager det bedste fra den tidligere protokol og forsøger at forbedre behandlingen ved at blive endnu mere præcise i underinddelingen af patienter. Vi vil gerne finde de patienter, som har brug for ekstra behandling, og så vil vi afprøve nogle nye eksperimentelle stoffer,” fortæller Henrik Hasle.

Den nye protokol har navnet CHIP-AML22 og blev lørdag præsenteret på en poster til ASH (abstract #1532).