Lovende sikkerhedsdata for ny triplet hos børn og unge med fremskreden AML

ASH:  Venclyxto (venetoclax) og Nexpovio (selinexor) sammen med kemoterapi er en tolerabel kombination for børn og unge med relaps eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML). Sådan lyder konklusionen på fase I-studiet SELCLAX, som også viser, at kombinationsbehandlingen har aktivitet hos nogle patienter.

SELCLAX-studiet, hvis resultater blev præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #56) er et fase I- og ekspansionskohortestudie af venetoclax og selinexor i kombination med FLA(G)-kemoterapi hos pædiatriske og AYA (unge og unge voksne) patienter med relaps eller refraktær AML. Det primære endepunkt var bestemmelse af den anbefalede fase II-dosis (RP2D) af selinexor og venetoclax sammen med kemoterapi.

I dosisniveau 1 (DL1) kohorten blev venetoclax givet med 360 mg/m2 per dosis (max 600 mg) på dag 1-21 i kombination med selinexor 40 mg/m2 på dag et, otte og 15. For dosisniveau 2 (DL2) blev venetoclax doseret som i DL1, og selinexor blev doseret ved 40 mg/m2 to gange ugentligt på dag 1, 3, 8, 10, 15 og 17. Kemoterapi (fludarabin 30 mg/m2, cytarabin 2 g/m2 ± granulocytkolonistimulerende faktor 5 mcg/kg [FLA(G)]) blev givet på dag 16-20.

Respons blev evalueret ved blast-procent på dag otte og 15 i perifert blod og og i knoglemarv i slutcyklussen. Patienter med 100 ganges reduktion i målbar restsygdom (MRD) mellem baseline og dag 15 blev udpeget som ’exceptionelle respondenter’ (ER). Efter den behandlende læges skøn kunne ER-patienter fortsætte med venetoclax indtil dag 28 med yderligere selinexor (DL1: dag 22; DL2: dag 22, 24). FLA(G) kunne enten udelades eller gives på dag 30-34. Evaluerbare patienter blev vurderet for dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), og doseringen blev eskaleret i henhold til et ’rolling-six’-design.

Knap halvdelen opnår CR/CRi

Studiets dosiseskaleringsfase omfatter 15 patienter i alderen tre til 17 år med R/R AML. 14 patienter havde AML, og en patient havde akut leukæmi af tvetydig afstamning (ALAL). Næsten alle patienter havde højrisiko-cytomolekylære træk: Fem patienter havde KMT2A-rearrangement, fem patienter havde NUP98- rearrangement, tre patienter havde -7/del(7), og en patient havde FUS::ERG. Syv patienter blev indskrevet på DL1, og otte patienter blev indskrevet på DL2.

I DL1-kohorten blev der rapporteret én DLT vedrørende grad 3 anoreksi, der krævede sondemad. Patienten havde dog en tidligere historie med anoreksi, slimhindebetændelse og dårligt tandsæt, der krævede ekstraktioner og restaureringer. Ved DL2 oplevede en patient en hæmatologisk DLT med manglende gendannelse af det absolutte neutrofiltal over 500/uL og blodpladetal over 25.000/uL på dag 43 fra starten af FLA(G). Der var ingen DLT'er hos de andre fem evaluerbare patienter i DL2 og ingen alvorlige bivirkninger. Den mest almindelige grad 3 eller 4 bivirkning var febril neutropeni (16,7 procent).

Af de evaluerbare patienter opnåede fem ud af 12 (41,7 procent) komplet respons eller komplet respons med ufuldstændig gendannelse af blodtal (CRi). En patient var ikke evaluerbar. Seks patienter fortsatte med hæmatopoietisk celletransplantation efter protokolbehandling, hvoraf fem fortsat er i live.