MRD-guidet kombinationsterapi forlænger PFS markant ved fremskreden CLL

ASH:  Tidsbegrænset MRD-guidet behandling med Calquence (acalabrutinib), Venclyxto (venetoclax) og Gazyvaro (obinutuzumab) giver en estimeret 30-måneders progressionsfri overlevelse på 88,2 procent hos patienter med relaps eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).

Det viser nye data fra fase II-studiet CLL2-BAAG, som blev præsenteret på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #203). Studiet indikerer ydermere, at tilføjelsen af ctDNA-baserede analyser til konventionel MRD-vurdering ser ud til at forbedre tidlig påvisning af tilbagefald.

I CLL2-BAAG-studiet har en tysk forskergruppe testet kombination af acalabrutinib, venetoclax og obinutuzumab efter en valgfri debulking med bendamustin hos patienter med relaps eller refraktær CLL. I induktionsfasen blev behandlingen med obinutuzumab startet i serie et (dag et, otte og 15) og givet fire gange ugentligt i serie to-seks. Acalabrutinib blev tilføjet i serie to og venetoclax i serie tre. Vedligeholdelsesbehandling med kontinuerlig acalabrutinib og venetoclax og tre måneders obinutuzumab blev administreret indtil opnåelse af en dyb remission med uMRD <10-4 i perifert blod eller i op til 24 måneder. Minimal restsygdom (MRD) blev målt centralt ved flowcytometri (FCM) i perifert blod og ved digital dråbe-PCR (ddPCR) af patientspecifikke VDJ-omlejringer og CLL-relaterede mutationer i blodplasma. uMRD blev defineret som <1 CLL-celle/10.000 leukocytter (<10-4) og intet detekteret ctDNA.

I alt indgik 45 patienter i studiet, som gennemsnitlig havde modtaget en tidligere behandling. 18 patienter (40 procent) havde modtaget en BTK-hæmmer og/eller venetoclax før inklusion. 14 ud af 44 patienter havde del(17p) og/eller TP53 mutationer, og 34 havde umuteret IGHV.

20 procent fuldførte

Med en gennemsnitlig observationstid på 34,4 måneder var alle 45 patienter ude af undersøgelsesbehandlingen. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed var 14,7 måneder (6,1-32,9), og to patienter afbrød behandlingen i løbet af de første seks induktionsserier, begge på grund af bivirkninger. Efter den MRD- og respons-guidede tilgang afbrød cirka 56 procent behandlingen i henhold til bekræftet uMRD, mens 20 procent af patienterne fuldførte de maksimale otte vedligeholdelses-serier på grund af vedvarende MRD og/eller manglende komplet respons.

Resultaterne viste, at uMRD-raten i perifert blod ved sidste restaging (RE) var 75,6 procent, med ti patienter, der viste påviselig MRD ≥10-4. I løbet af vedligeholdelsen opnåede syv af disse patienter uMRD. En patient havde en Richters transformation (RT), og to patienter havde stadig påviselig MRD efter otte cyklusser med vedligeholdelse. Med alle patienter uden behandling blev uMRD <10-4 i perifert blod opnået hos 42 ud af 45 patienter (93,3 procent) på et hvilket som helst tidspunkt, herunder 17 ud af 18 patienter, som tidligere havde fået venetoclax og/eller en BTKi, samt 13 på 14 patienter med TP53-aberrationer. Gennemsnitstiden til uMRD i perifert blod var 5,4 måneder fra starten af undersøgelsesbehandlingen.

30-måneders PFS på 88 procent

Den gennemsnitlige progressionsfri overlevelse (PFS) blev ikke nået, mens den estimerede 30-måneders PFS-rate for hele analysepopulationen var 88,2 procent. En lignende 30-måneders-PFS blev vist for patienter med TP53-aberrationer (her var PFS 85,7 procent) og patienter, som tidligere havde modtaget BTKi og/eller Venclyxto (PFS 93,3 procent). Den estimerede samlede overlevelse (OS) ved 30 måneder var 100 procent. En patient døde af COVID-19 18 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen.

I alt var 564 parrede FCM/ctDNA-prøver tilgængelige. Samlet set forekom 17 MRD-tilbagefald. Af disse blev 11 først detekteret af ctDNA og tre af FCM. Blandt dem med tidligere ctDNA-detektion så flere patienter ud til at have højrisiko-genetik (umuteret IGHV i 10/11 pts, kompleks karyotype i fire ud af otte evaluerede patienter), del(11q) og tidligere eksponering for venetoclax/BTKi sammenlignet med dem med tidligere påvisning af FCM. MRD-tilbagefald syntes at forekomme tidligere (gennemsnitligt 7,1 måned efter endt behandling).

På tidspunktet for data cut-off blev 50 alvorlige bivirkninger rapporteret. 33 skyldtes CTC G3, seks CTC G4 og en CTC G5. De mest almindelige alvorlige bivirkninger var COVID-19 (otte patienter), andre lungebetændelser (fem patienter), infusionsrelaterede reaktioner (fem patienter) og neutropenier (tre patienter).