Ny type immunterapi har potentiale til at løfte overlevelsen efter AML

Forskere fra Norge og Sverige har udviklet et nyt immunterapeutisk koncept, der måske kan være med til at give langtidsoverlevelsen for patienter med en særlig form for FLT3-muteret akut myeloid leukæmi (AML) et tiltrængt løft. Det er rigtig interessant, og hvis det virker i mennesker, kan det formentlig bredes ud til andre AML-subtyper, andre hæmatologiske sygdomme og solide tumortyper, vurderer overlæge Kim Theilgaard-Mönch.

Hvor den relative langtidsoverlevelse for en betydelig del af de maligne hæmatologiske sygdomme er steget betydeligt de senere år, halter patienter med AML fortsat markant bagefter i overlevelses-statistikkerne. I dag er det blot cirka 30 procent af patienterne, der er i live fem år efter diagnosen. Der har været forsket intensivt i at knække koden til at få bugt med den aggressive leukæmisygdom, men hidtil har revolutionen ladet vente på sig. Således har de immunterapeutiske nybrud heller ikke ramt og forandret AML-området betydeligt. Endnu. For det kan måske være ved at ændre sig.

Ét af de immunterapeutiske koncepter til AML, som tilsyneladende har potentiale, er udviklet i tæt samarbejde mellem forskere fra Karolinska Instituttet i Stockholm og Institut for Klinisk Medicin på Oslo Universitet. Forskerne har for ganske nylig publiceret de første data fra et præklinisk studie, der beskriver fundet af en særlig type T-celler, som reagerer specifikt mod en bestemt FLT3 receptor mutation (FLT3^D835Y), som er udtrykt hos en subgruppe af patienter med AML. De har så sekventeret og klonet T-cellereceptoren fra disse T-celler, og sat den ind i en virusvektor, som kan transficeres  til normale T-celler, så de udtrykker den specifikke T cellereceptor, og bliver i stand til at identificere og slå de FLT3-muterede AML-celler ihjel.

Det ser rigtig interessant ud, vurderer Kim Theilgaard-Mönch, overlæge og lektor på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og forskningsgruppeleder på Finsen Laboratoriet og Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet.

”Det virker som et spændende koncept. Især fordi det – modsat andre former for immunterapi – er specifikt, og derved ikke fører til celledrab på andre celletyper inklusive normale bloddannende celler som udtrykker den normale FLT3 receptor,” siger han.

Begrænset til en lille gruppe

Mutationer i FLT3 receptoren er  velkendt  ved AML, og forekommer hos  cirka 20 til 30 procent af alle AML-patienter. FLT3-mutationer ses hyppigst hos yngre patienter, men er mere sjælden hos de ældste patienter. I de fleste tilfælde er FLT3-mutationer sekundære events i udviklingen af leukæmi, men er alligevel associeret med accelereret klonal ekspansion og progression. AML-patienter med FLT3-mutationer kan i dag tilbydes behandling med den FLT3-rettede tyrosinkinasehæmmer (TKI) midostaurin i tillæg til standard kemoterapi, hvilket har vist sig at øge den samlede overlevelse (OS) signifikant. TKI’ers evne til at slå FLT3-muterede kloner ihjel varierer imidlertid ret betydeligt, og der er således behov for nye og bedre behandlingsalternativer.

I studiet har forskerne undersøgt effekten af de primede T-celler på FLT3-muterede AML-celler. Leukæmicellerne blev transplanteret ind i mus, som så blev behandlet med de primede T-celler. Data viser, at T-cellerne var i stand til hurtigt og effektivt at eliminere de AML-celler, der udtrykte FLT3-receptor-neoantigenet uden signifikant at påvirke raske, umuterede bloddannende celler, som udtrykker en normal FLT3-receptor

”I langt de fleste tilfælde vil patienter med FLT3-muteret AML ikke naturligt aktivere T-celler imod det specifikke FLT3-receptor-neoantigen, som AML celler udtrykker. Men med det her immunterapeutiske koncept kan patientens egne – eller måske en donors – T-celler manipuleres til at reagerer mod dette neoantigen,,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Om end FLT3-mutationer er til stede hos knap en tredjedel af alle AML-patienter, så vil den nye T-celleterapi være begrænset til at have effekt i blot tre til fire procent af AML patienterne som har den specifikke  (FLT3^D835Y-mutation, som T-cellerne er rettet imod

”Der er tale om præcisionsmedicin til en meget lille del af patienterne,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Konceptet kan bredes ud

Viser konceptet sig at ’holde vand’, når det afprøves på mennesker, så kan det anvendes på andre kræftsygdomme, siger Kim Theilgaard-Mönch. Det gælder både andre AML-subtyper, andre hæmatologiske sygdomme og solide tumorer. Han betegner derfor det indeværende studie som et ’proof-of-concept’-studie. 

”Konceptuelt kan denne her type immunterapi anvendes mod en hvilken som helst kræfttype, der præsenterer neoantigener på overfladen af kræftcellerne. Hvis man kan finde en T-celleklon, der er målrettet mod et neoantigen, isolere og klone den pågældende T-cellereceptor, som binder til neoantigenet, og sætte den ind i andre T-celler, så burde det potentielt virke på samme måde,” siger han. 

”For AML ved vi, at patienter med andre mutationer også udtrykker neoantigener på AML-cellernes overflade. Så neoantigener er jo oplagte mål for T-cellereceptor-baseret immunterapi ved AML.”

Data fra det prækliniske studie er lovende, men der er fortsat lang vej, førend behandlingsformen eventuelt finder vej til klinikken.

”Først skal konceptet godkendes til brug i kliniske studier, og så skal man igennem fase I, II og III, og det kan som bekendt tage op imod ti år. Der er en masse regulatoriske benspænd på vejen og behov for længere opfølgning af AML patienter efter afsluttet behandling – og det er det, der tager tid,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

”Forskningen har opfyldt alle krav til at blive taget videre i næste stadie – og det tegner interessant. Om det virker eller ej, det må tiden vise. Jeg har set en del studier, der har set meget lovende ud selv i randomiserede fase II-studier – men som så alligevel er endt med at svigte i fase III. Så jeg tør ikke udtale mig alt for skråsikkert endnu.”

Udfordringer på vejen

Det nye T-cellekoncept er ét blandt flere nye immunterapeutiske koncepter, der aktuelt afprøves til AML. Bispecifikke antistoffer, CAR-T-celleterapi og antistoffer konjugeret med kemoterapi  (ADC’er) er nogle af de immunterapier, der er længst i udvikling. ADC’er er for nuværende det eneste lægemiddel , der er godkendt til behandling af AML.

”Det har hidtil været vanskeligt at vise effekt af immunterapi i AML – fraset allogen stamcelletransplantation, som har været i brug i over 40 år, og som anses for at være den første form for AML-immunterapi. Én af forklaringerne kan være, at man ved AML typisk behandler med intensiv kemoterapi upfront, hvilket betyder, at patienterne ofte ikke har særlig mange fungerende T-celler tilbage efter kemoterapien – og altså stort set ikke nogen aktive immunceller, som kan stimuleres af immunterapien,” siger Kim Theilgaard Mönch.

”En anden – og mindst lige så stor – udfordring har været, at det endnu ikke er lykkedes at finde antigener, der er specifikke for AML cellerne. Det betyder, at immunterapierne også retter sig imod overfladeproteiner på de raske bloddannende og modne blodceller, så de slås ihjel. Og har man for eksempel en CAR-T-celle, som bliver ved med at være i systemet, så vil de raske celler konstant blive angrebet, hvilket fører til, at patienten ikke kan producere modne blodceller og derfor får langvarig behov for blod- og trombocyt-transfusioner, samt svære og til tider dødelige infektioner.”

Er det muligt at sætte ind med den targeterede immunterapi upfront for at komme problemet med manglen på fungerende T-celler til livs?

”AML er en ret akut sygdom, hvorfor man typisk er nødt til at give en form for intensiv cytoreduktiv behandling upfront. Når diagnosen stilles, har patienten ofte 50-90 procent AML-celler i knoglemarven, og den andel skal reduceres relativt hurtigt for at redde patientens liv. Man kan måske vente to eller tre uger, hvis AML-cellerne kun deler sig langsomt. Desuden ved vi ikke nok om, hvordan T-cellerne reagerer mod leukæmicellerne og vice versa . Vi ved for eksempel ikke, om de store mængder af AML-celler, der er til stede ved sygdomsdebut, kan hæmme den klonale ekspansion af T-celler, så de hindres i at slå nok syge celler ihjel,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Flere koncepter i pipeline

Den mest oplagte strategi er således, ifølge Kim Theilgaard-Mönch, at sætte ind med immunterapi efter indledende intensiv kemoterapi, så immunterapiens funktion bliver at udrydde den restsygdom, der måtte være tilbage efter kemoterapien. Det samme gør man allerede ved allogen stamcelletransplantation, hvor AML-patienterne behandles med intensiv kemoterapi, før de transplanteres med   donor-deriverede bloddannende stamceller og immunceller, som genetablerer normal blodcelleproduktion og dræber resterende AML-celler.

Eksperimentelle data viser, at det er muligt at få AML-patienter, som ikke svarer på eller får tilbagefald efter kemoterapi, i komplet remission (CR) med CAR-T-celleterapi, hvorefter patienterne kan transplanteres med stamceller fra en rask donor. Ved at transplantere patienterne efterfølgende udryddes de tilbageværende CAR-T-celler således, at de ikke slå de raske blodceller ihjel efter transplantationen. 

”Strategien vil være, at man får patienterne i remission med CAR-T celler som bridging-terapi for at få udryddet de tilbageværende leukæmi-celler inden en allogen stamcelletransplantation. Det er noget, vi muligvis vil se i fremtiden,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

”Et andet koncept handler om er at udvikle CAR-T-celler, der binder til et intermediære molekyler. De intermediære molekyler binder ligeledes til et antigen på AML-cellerne, og virker som en adapter mellem CAR-T-cellen og antigenet. Når det intermediære molekyle er ude af systemet, virker CAR-T-cellerne ikke længere – og de kan ikke gøre skade på de raske bloddannede celler og blodceller. Forskningen er stadig på et tidligt stadie.” 

De bispecifikke antistoffer bliver formentlig også en del af behandlingstilbuddet til patienter med fremskreden AML i fremtiden, siger Kim Theilgaard-Mönch. På Fase 1-enheden på Rigshospitalet testes aktuelt et bispecifikt antistof til fremskreden AML, og de prækliniske data har set lovende ud.

”Indtil videre har studier med bispecifikke antistoffer til AML vist ret beskedne effektresultater, og er ikke blevet godkendt endnu. Men jeg er overbevist om, at de kommer. Det handler om at få knækket koden. Bispecifikke antistoffer er i modsætning til de cellebaserede  immunterapier  i pipeline ’off-the-shelf’-produkter, og produktionslinjen inkluderer ikke levende celler. Det gør dem lettere at behandle med,” siger Kim Theilgaard-Mönch.