4-årsdata fra VISION/HO141 bekræfter potentialet ved MRD-styret behandling af CLL

EHA: Måling af minimal restsygdom (MRD) er en sikker metode til at bestemme, om patienter med relaps eller refraktær (r/r) kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) fortsat kan undvære medicinsk behandling, eller behandlingen skal genoptages. Det bekræfter langtidsdata fra fase II-studiet VISION/HO141.

Fireårsdata fra VISION/HO141 blev fremlagt ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S148). Overlæge Carsten Utoft Niemann fra Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet er sidsteforfatter på abstractet, og han har stået i spidsen for studiet fra første færd. Han er glad for, at langtidsdata fra VISION/HO141 sætter en streg under, at det er sikkert at afbryde behandlingen for patienter, som ikke har målbar MRD (uMRD) og genstarte den, hvis sygdommen på et senere tidspunkt igen manifesterer sig i blod og knoglemarv.

”Efter at have fulgt patienterne i godt fire år ser vi, at det kun er lidt under halvdelen af de patienter, som blev randomiseret til behandlingsstop, som har behov for at genstarte behandlingen. Det viser os, at det er sikkert at stoppe behandlingen hos patienter, som ikke har kliniske tegn på sygdom efter den indledende behandling – og at vi ved at følge patienterne med MRD-målinger hver tredje måned kan finde de patienter, hvor sygdommen vender tilbage, før de får klinisk tilbagefald, og genoptage deres behandling,” siger Carsten Utoft Niemann.  

”Ved at gøre brug af MRD-guidet behandling undgår vi at behandle patienterne med unødig meget medicin, og skåner dem for unødige bivirkninger. Det er en stor fordel, og det peger ind i en fremtid, hvor behandlingen af CLL bliver stadig mere tilpasset den enkelte patients behov.”

Primæranalysen fra VISION/HO141 blev præsenteret på EHA sidste år og publiceret i The Lancet Oncology efter præsentationen. Studiet er udført som et samarbejde mellem Rigshospitalet og forskere fra Cancer Center Amsterdam (HOVON).

Få har behov for næste linje

VISION/HO141 har inkluderet 225 patienter med r/r CLL. De havde en medianalder på 68 år (IQR 61-72), en median CIRS-score på 2 (IQR 1-4), 84 procent havde Binet-stadie B/C og 64 procent af patienterne var IGHV-umuterede, mens 24 procent havde mutationer i TP53.

Samtlige patienter blev indledende behandlet med Imbruvica (ibrutinib) plus Venclyxto (venetoclax) i 15 måneder (C15). Patienter, som havde målbar MRD, fortsatte i vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib. Patienter, der havde uMRD (defineret som MRD <10⁻⁴), blev randomiseret til enten vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib (arm A) eller til observation med MRD-målinger hver tredje måned (arm B). Hvis MRD-målingerne viste, at patienterne i observationsarmen gik fra at have uMRD til at have målbar MRD (en stigning i MRD-værdi til >10⁻²), blev de igen startet op på behandling med ibrutinib plus venetoclax et år og herefter vedligeholdelse med ibrutinib.

32 procent (n=72) af patienterne havde uMRD og blev således randomiseret til arm A (ibrutinib vedligehold; n=24) eller arm B (observation; n=48). 116 patienter opnåede ikke uMRD efter C15 og fortsatte derfor i vedligeholdelse med ibrutinib uden randomisering, mens de resterende 37 patienter udgik inden randomiseringen.

Efter en median opfølgningsperiode på 50,8 måneder var den samlede overlevelse (OS) 88 procent og den progressionsfrie overlevelse (PFS) 79 procent i den samlede kohorte. For patienter, der fik vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib (ikke-randomiseret), var OS og PFS henholdsvis 86 og 76 procent, mens OS og PFS i arm A (ibrutinib-vedligehold) var henholdsvis 95 og 90 procent. I arm B (observation) var tallene henholdsvis 91 og 85 procent.

For endeligt at få bekræftet, om MRD-guidet behandling er en god strategi ved r/r CLL, er det vigtigt at se på, om patienter i arm B havde større risiko for at progrediere til klinisk sygdom end patienter i arm A – og herved hyppigere fik brug for næste linje behandling.

”Vi kan ikke på nuværende tidspunkt med sikkerhed sige, om der er forskel mellem de to arme, hvad angår progression til klinisk sygdom. Vi har ikke nok events til at lave en formel sammenligning. Men ser vi på tiden til næste behandling, så kan vi se, at der generelt er ganske få patienter i studiet, som får behov for næste behandlingslinje inden for den tid, vi har fulgt dem. Det tolker jeg positivt og som et tegn på, at MRD-guidet behandling er en sikker strategi,” siger Carsten Utoft Niemann.

Data viser, at 86 procent af patienterne i arm A (ibrutinib vedligehold) fortsat ikke havde behov for næste behandlingslinje ved data-cutoff, mens det gjaldt 88 procent i arm B (observation). For de ikke randomiserede patienter lå andelen på 81 procent.

Potentiale i første linje

I arm B blev behandlingen genstartet grundet MRD-konvertering hos 19 ud af de 48 patienter (40 procent), heraf udgik fire patienter fra studiet grundet toksicitet, progression eller af andre årsager. Efter 12 serier genbehandling med ibrutinib plus venetoclax opnåede otte patienter (42 procent) deres andet uMRD-respons, mens tre patienter (16 procent) havde lave MRD-positive responser, og to (11 procent) havde højere MRD værdier. Genbehandlingen resulterede i klinisk remission hos 10 patienter (53 procent), mens to (11 procent) progredierede, og én patient udgik af studiet grundet toksicitet. Seks patienter havde endnu ikke MRD-resultater.

”En del af de patienter, som MRD-konverterer, og som derfor starter behandlingen på ny, får vi tilbage i remission, mens andre bliver ved med at have et vist niveau af restsygdom i blodet og knoglemarven. Uanset om vi står i den ene eller den anden situation, så stopper vi ikke behandlingen igen, når vi først har genstartet den. Det er patienter, hvis sygdom er mere aggressiv og sværere at holde nede,” siger Carsten Utoft Niemann.

Data fra VISION/HO141 og erfaringer fra studier i andre hæmatologiske sygdomme peger, ifølge Carsten Utoft Niemann, i retning af, at MRD-guidet behandling har et meget bredt potentiale – og ikke kun i en r/r-setting. Rigshospitalet (via den nordiske CLL-studiegruppe) og den hollandske HOVON-gruppe tester allerede strategien for patienter med nydiagnosticeret CLL i HOVON158/NEXT STEP-studiet. Her undersøges det, om det er muligt at identificere patienter, som har brug for mere intensiv behandling samt patienter, hvor det er muligt at nedjustere og måske helt afbryde behandlingen ved brug af MRD-målinger og PET/CT-skanninger.  

”Jeg tror meget på, at det her er vejen frem. Men jeg ser en udfordring i, at firmaerne vil finde det alt for komplekst. De vil helst sælge enkle behandlingskoncepter målrettet en samlet patientgruppe. Og så er der en masse praktik og udstyr, som skal være på plads. For eksempel skal man sikre sig, at laboratorierne er i stand til at analysere MRD-prøverne korrekt. Det er forholdsvis let at organisere og sikre i et land som Danmark, hvor den hæmatologiske behandling er centraliseret på relativt få afdelinger. Flere steder i udlandet foregår behandlingen langt mere decentralt,” siger Carsten Utoft Niemann.

Foreløbige data fra HOVON158/NEXT STEP blev præsenteret på EHA i år (abstract #P619).