Scemblix-kombination i 1L til CML i kronisk fase er associeret med dybe responser

EHA: Tillæg af BCR-ABL1-hæmmeren Scemblix (asciminib) til standard førstelinjebehandling med ATP-kompetitive BCR-ABL1-hæmmere er associeret med en høj frekvens af dybe molekylær responser hos patienter nydiagnosticeret med BCR-ABL1+ kronisk myeloid leukæmi (CML) i kronisk fase. Behandlingen er imidlertid også associeret med betydelige bivirkninger.

Det viser nye data fra fase II-studiet FASCINATION, der blev præsenteret ved en oral session på det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #S156).  

Asciminib er en ’first-in-class’ BCR-ABL1-hæmmer, som specifikt targeterer ABL-genets myristoyl-lomme (STAMP). I USA og Europa er asciminib godkendt til patienter med Philadelphia-kromosom+ CML, som tidligere har været behandlet med tyrosinkinasehæmmere (TKI) samt til voksne T315I-muterede patienter med CML i kronisk fase.

FASCINATION inkluderede 144 patienter med nydiagnosticeret BCR-ABL1+ CML. To patienter var screenet fejlagtigt og 17 patienter tålte ikke den initiale TKI-behandling og blev derfor ekskluderet fra studiet inden opstart af asciminib. Patienternes medianalder var 45,5 år ved diagnosetidspunktet. Hovedparten af patienterne havde lavrisiko sygdom (57,3 procent). Studiet tillod, at patienterne havde fået mindre end fire ugers forbehandling med hydroxyurea. Patienter, der havde fået mindre end seks ugers behandling med de ATP-kompetitive BCR-ABL1-hæmmere nilotinib 300 mg BID, dasatinib 100 mg QD eller imatinib 400 mg QD kunne ligeledes inkluderes i studiet. Studiets fire arme blev løbende rekrutteret og var designet med henblik på at vurdere QD- og BID-baserede kombinationer med asciminib med fokus på at optimere livskvalitet (QoL) og compliance.

Behandlingen med asciminib blev påbegyndt 12 uger efter, at patienterne var startet op på nilotinib, dasatinib eller imatinib og efter komplet genopretning af normal hæmatopoiese. Dosis var baseret på farmakokinetiske data og kombinationsarmene i det forudgående fase I-studie. Nilotinib 300 mg BID var kombineret med asciminib 20 mg BID (arm 1) eller asciminib 40 mg QD (arm 2). Dasatinib 100 mg QD var kombineret med asciminib 80 mg QD (arm 3) og imatinib 400 mg QD var kombineret med asciminib 60 mg QD (arm 4).

Studiets primære endepunkt var graden af MR 4 (BCR-ABL1-traskripter ≤0,01 procent målt på den Internationale skala, IS) ved 12 måneder.  

Mange får alvorlige bivirkninger

Det var muligt at evaluere det molekylære respons ved 12 måneder hos 114 ud af 125 patienter, og data viser, at MR4-raten ved 12 måneder i den samlede kohorte var 37,7 procent (95% CI 30,1-45,8 procent) i henhold til intention-to-treat (ITT). MR4-raten i arm 1 ved 12 måneder var 32,1 procent, i arm 2 var den 41,9 procent, i arm 3 var den 33,3 procent og i arm 4 var den 42,9 procent.

Der var dog en anselig andel patienter, der ikke tålte behandlingen særlig godt. Grad 3-4 bivirkninger blev observeret hos 37,6 procent af patienterne, og 17 procent måtte afbryde behandlingen i løbet af det første år grundet hudtoksicitet (n=4), gastroenterologisk toksicitet (n=4), progression (n=3), cytopeni (n=2), synsnerveødem (n=1) polyneuropati (n=1), smerte (n=1) og ingen compliance (n=1). Hos én udviklede sygdommen sig til blastfase, og patienten fik en allogen stamcelletransplantation. Fire patienter trak deres samtykke til behandling tilbage undervejs i studiet.

I abstractet skriver forskerne, at længere opfølgning er planlagt med henblik på at evaluere effekten af vedligeholdelsesbehandling med asciminib i patienter, der har fået dybe molekylære responser og behandlingsfri remission.