Ziftomenib viser fortsat klinisk aktivitet ved tungt forbehandlet r/r NPM1-muteret AML

EHA: Mere end hver tredje patient med tungt forbehandlet relaps eller refraktær NPM1-muteret akut myeloid leukæmi (AML) får komplet remission, når de behandles med den eksperimentelle menin-hæmmer ziftomenib.

Det viser data fra fase I/II-studiet KOMET-001, der blev præsenteret på en Late Breaking oral session ved det europæiske hæmatologiske selskab EHA’s årsmøde i Frankfurt (abstract #LB2713).

Ziftomenib virker ved at hæmme KMT2A-menin interaktionen. KMT2A er et proteinkompleks, der regulerer en række gener, som er involveret i leukemogenesen i flere undertyper af leukæmi, blandt andet NPM1-muteret AML og AML med KMT2A-rearrangement (KMT2Ar). Patienter med disse to undertyper af AML er ofte co-muterede, hvilket påvirker prognosen negativt – især i den relaps eller refraktære (r/r) setting – og patienterne mangler gode behandlingsalternative.   

Fase I-delen af KOMET-001 er fuldt rekrutteret, mens fase II-delen fortsat inkluderede patienter med NPM1-muteret og KMT2Ar r/r AML. De opdaterede data fra studiet, som blev præsenteret på EHA, omhandler 20 patienter med NPM1-muteret AML, der er blevet behandlet med ziftomenib i den anbefalede fase II-dosis (RP2D) på 600 mg.   

Patienternes medianalder var 70,5 år (22-86), 30 procent var FLT3-muterede, 40 procent var IDH1/2 muterede, og 20 procent var både FLT3- og IDH1/2-muterede. Patienterne havde mediant fået tre tidligere behandlingslinjer (1-10) og 20 procent havde fået ≥én stamcelletransplantation (SCT). De blev behandlet med 600 mg ziftomenib én gang dagligt i serier af 28 dage indtil relaps, progression eller uacceptabel toksicitet. Ziftomenib administreres oralt.  

Endnu et fase II-studie på vej

Data viser, at 35 procent af patienterne opnåede komplet remission (CR) på behandlingen, heraf fik 40 procent sammensat CR (CRc). Den samlede responsrate var 45 procent. Den mediane tid til første respons var 52 dage (26-225). Den mediane varighed af respons (DoR) for alle patienter, der fik CRc, var 8,2 måneder. Én patient, som fik CR i studiets fase I-del på behandling med ziftomenib 200 mg, har fortsat respons efter 35 behandlingsserier. To patienter (én CR og én CRi) fik SCT, og var fortsat i remission ved data-cutoff. Den ene fik vedligeholdelsesbehandling med ziftomenib efter SCT.   

Molekylære analyser indikerer, at ziftomenib eliminerer kræftceller, som har specifikke mutationer, for eksempel FLT3 og IDH1-mutationer. To af de patienter, som FLT3- og IDH1-co-muterede, da de startede op på ziftomenib havde ikke påviselig tilstedeværelse af kræftceller indeholdende disse to mutationer efter to behandlingsserier.

Studiet har ydermere set på resistensprofilen ved ziftomenib. Resistensmutationen MEN1-M3271 blev fundet i én patient. Data viser desuden, at ziftomenib fortsat har effekt i patienter, der udvikler resistensmutationen T349M. Denne mutation er i tidligere studier blevet observeret i to ud af tre patienter, som har udviklet menin gatekeeper-mutationer.  

85 procent af patienterne fik minimum én ≥ tre bivirkning (TEAE); 30 procent var potentielt relateret til behandlingen med ziftomenib. De hyppigst forekommende TEAE’er (>20 procent) var anæmi (25 procent) og trombocytopeni (20 procent). Sikkerhedsprofilen var sammenlignelig med de tidligere sikkerhedsrapporteringer fra KOMET-001.

I abstractet oplyses det, at et enkeltarms-registreringsrettet fase II-studie aktuelt er under udvikling. Studiet skal yderligere evaluere effekten og sikkerheden ved ziftomenib monoterapi  i patienter med r/r NPM1-muteret AML.