Svensk forskning kaster nyt lys over B-ALL: Blodstamcellerne forsvinder ikke fra knoglemarven

I modsætning til hvad man førhen har troet, så fortrænges blodstamcellerne ikke fra knoglemarven hos patienter med B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL), men en defekt får dem derimod til at miste evnen til at danne nye blodlegemer over tid, viser forskning fra Linköpings Universitet.

Det kan være med til at forklare, hvorfor leukæmioverlevere ofte har nedsat bloddannelse senere i livet.

Blodstamcellerne i knoglemarven danner blodceller i en trinvis modningsproces. Hos patienter med B-ALL sidder en B-lymfocyt, som i sit modne stadie producerer antistoffer, fast i et mellemstadie og deler sig uhæmmet. Jo flere kræftceller, der dannes, jo mere trang bliver pladsen i knoglemarven, og den normale bloddannelse obstrueres med mangel på røde - og hvide blodlegemer og blodplader til følge.

”Den fremherskende opfattelse er, at årsagen til den nedsatte bloddannelse er, at de kræftceller, der dannes i knoglemarven, fortrænger stamcellerne. Vi viser det modsatte; at blodstamcellerne forbliver i knoglemarven. Det kan forklare, hvorfor en stor del af patienter med B-ALL ret hurtigt genvinder en god bloddannelse efter, at de er startet på deres behandling, og antallet af kræftceller falder, siger Mikael Sigvardsson.

Han er professor ved Institut for Biomedicinske og Kliniske Videnskaber ved Linköpings Universitet og Institut for Molekylær Hæmatologi på Lunds Universitet. Han er førsteforfatter til det nye studie, som han selv refererer til som kontroversielt.

Billedtekst

”Vi arbejder med grundforskning for bedre at forstå langtidseffekterne som anæmi og infektioner. Samtidig lærer vi mere og mere om, hvordan knoglemarven påvirkes, og hvordan leukæmicellerne opfører sig. Det bliver mere og mere klart, at de vanskeligheder med bloddannelse, der opstår, ikke kun kan skyldes kræftbehandling med kemoterapi, men også af selve sygdommen. Leukæmicellerne ser ud til at være giftige for knoglemarven, siger Mikael Sigvardsson.

Størrelsen af ​​milten øges

Forskerne i Linköping har udviklet deres egen musemodel, der nøje matcher B-ALL i mennesker. Det kan være vanskeligt at studere leukæmiens mekanismer i patienter. Med musemodellerne er det muligt at simulere kræften og studere de ændringer, der sker.  

”Pax 5 er den transkriptions-faktor, der hyppigst er muteret i B-celle leukæmi. Vi har udviklet en model, hvor vi transplanterer primære tumorceller fra mus, der bærer kombinerede heterozygote mutationer i Pax5- og Ebf1-generne. Modellen gør det muligt at følge tumorceller og normale celler parallelt. Den er meget funktionel,” siger Mikael Sigvardsson.  

Studiet viser, at hos mus, der blev transplanteret med tumorceller, steg antallet af leukæmiceller hurtigt, men det samlede antal knoglemarvsceller forblev konstant. Miltstørrelse og celletal steg også. Efter to uger var stigningen i tumorceller fortsat stort set begrænset til de perifere områder. Da blodstamceller fra mus med leukæmi blev transplanteret til raske mus, fungerede de i starten godt. Efter et stykke tid begyndte de dog at forsvinde fra knoglemarven, og var ikke længere i stand til at danne nyt blod i de raske mus.

Analyser af celler fra knoglemarven fra 19 B-ALL-patienter fra Lunds Universitetshospital har givet samme resultater. Andelen af ​​blodstamceller i knoglemarven forblev den samme. Det er imidlertid en udfordring at studere menneskets stamcellers langsigtede funktion, så forskerne må stole på observationer i musemodellerne, siger Mikael Sigvardsson. 

”Hos nogle leukæmioverlevere ser man, at et mindre antal blodstamceller tager over, så alle blodceller i kroppen stammer fra nogle få stamceller. Oftest er der mutationer i DNA'et, som kan være forårsaget af cytostatika, og som får dem til at vokse bedre end andre celler. Sådanne mutationer kan være et første skridt mod at udvikle en ny kræftsygdom.”

Leukæmi forårsager defekter

Undersøgelsen peger på, at selv leukæmien forårsager defekter i blodstamcellerne. Det ser ud til, at de stamceller, der bliver tilbage i knoglemarven, har en funktionsskade, som ikke kan ses før efter lang tid.  

”Vi tror, ​​at det kan være med til at forklare nogle af de langsigtede senfølger, vi ser hos nogle voksne, der overlevede kræft som børn. Jo ældre vi bliver, des færre stamceller bidrager til bloddannelsen. Med alderen ophober man også genetiske ændringer, og jo færre stamceller, der producerer, des større er risikoen for, at det ophobes," siger Mikael Sigvardsson. 

Ifølge Mikael Sigvardsson er det imidlertid vanskeligt at studere, hvad der sker i knoglemarven. I processen går en masse information tabt. Han refererer til knoglemarven som ”lidt af et sort hul”.

”Nu forsøger vi at bruge en såkaldt kold laser, hvormed det er muligt at skære knogle ud og stadig have levende celler på overfladen. Vi ønsker at se, hvor leukæmicellerne er, og hvordan de opfører sig. Kan de blive tvunget til at bevæge sig? Sidder de forskellige steder i forskellige sygdomsstadier? Vi vil også undersøge milten. Overtager den eventuelt produktionen af blodceller? Og hvordan sker det i så fald? Måske kan sygdommen bekæmpes med andre våben end kemoterapi ved at angribe tumorcellerne direkte?”  

Mikael Sigvardsson håber, at forskningen kan bidrage med ny viden om de underliggende årsager til sekundære kræftformer og de langvarige medicinske tilstande hos leukæmipatienter, samt føre til igangsætningen af mere grundforskning på området.