”Det er første gang siden publiceringen af data fra CLL11-studiet tilbage i 2014, at vi i et klinisk studie ser overlevelsesgevinst for patienter med CLL og betydende komorbiditet – her ved targeteret behandling over for kemoimmunterapi. Det gør selvfølgelig, at vi er nødt til at se på, om det giver mening at flytte ibrutinib plus venetoclax op som førstevalg," siger Carsten Utoft Niemann.
Langtidsdata fra GLOW studiet: OS-gevinst ved targeteret kombinationsbehandling over for kemoimmunterapi
ASH: Patienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) lever længere, hvis de behandles med Imbruvica (ibrutinib) plus Venclyxto (venetoclax) frem for Leukeran (chlorambucil) og Gazyvaro (obinutuzumab), viser langtidsdata fra GLOW-studiet.
Det er første gang siden CLL11-studiet, at en behandling viser bedre samlet overlevelse (OS) end kemoimmunterapi for patienter med CLL og betydende komorbiditet.
Tidligere data fra GLOW har vist en overlegen progressionsfri overlevelse (PFS) til fordel for ibrutinib plus venetoclax. Disse data var baggrund for, at Europa-Kommissionen (EC) i august i år udstedte en markedsføringstilladelse til udvidet brug af ibrutinib i oral behandlingskombination af fast varighed sammen med venetoclax til behandling af patienter med tidligere ubehandlet CLL. Godkendelsen gav de behandlende læger fleksibilitet til at bruge det nye regime eller ibrutinib som kontinuerlig monoterapi i første linje. De nye langtidsdata stiller spørgsmål ved, om ibrutinib plus venetoclax bør anbefales som standard førstelinjebehandling frem for ibrutinib.
”Det er første gang siden publiceringen af data fra CLL11-studiet tilbage i 2014, at vi i et klinisk studie ser overlevelsesgevinst for patienter med CLL og betydende komorbiditet – her ved targeteret behandling over for kemoimmunterapi. Det gør selvfølgelig, at vi er nødt til at se på, om det giver mening at flytte ibrutinib plus venetoclax op som førstevalg. Det er specielt vigtigt med data for denne skrøbelige gruppe af patienter der både har CLL og lider af andre sygdomme, der ofte begrænser behandlingsmulighederne,” siger Carsten Utoft Niemann, overlæge på Rigshospitalets hæmatologiske afdeling.
Langtidsdata fra GLOW-studiet blev præsenteret på en oral session lørdag d. 10. december på den amerikanske hæmatologiske kongres ASH 2022 (abstract #93). Carsten Utoft Niemann er studiets førsteforfatter. OS-data optræder ikke i abstractet, men blev præsenteret som en del af opdateringen ved selve præsentationen.
Indledende overdødelighed
I GLOW blev 211 CLL-patienter i alderen ≥65 år eller 18 til 64 år med betydende komorbiditet randomiseret 1:1 til ibrutinib plus venetoclax (n=106) eller chlorambucil plus obinutuzumab (n=105). Patienter med del(17p) eller kendte TP53-mutationer blev ekskluderet. Studiets primære endepunkt var PFS vurderet af en uafhængig bedømmelseskomite (IRC). Patienter, som opnåede partielt respons eller bedre, fik målt minimal restsygdom (MRD) i blodet løbende.
Data viser, at der indledningsvis kunne dokumenteres en lille overdødelighed blandt patienter i den arm, der fik ibrutinib plus venetoclax. Forskellen mellem de to arme var ikke statistisk signifikant. To år efter start på behandling var forskellen udlignet, og nu 3,5 år efter start af behandlingen viser data, at der kunne dokumenteres en OS-gevinst til fordel for ibrutinib plus venetoclax. 87,5 procent af patienterne i ibrutinib plus venetoclax-armen var fortsat i live ved data-cutoff, mens det galt 77,6 procent af patienterne i chlorambucil + obinutuzumab-armen.
”Ibrutinib er associeret med kardiotoksicitet i form af atrieflimren, hypertension og arytmier – og formentlig også toksiske dødsfald. Og der er altså en lille gruppe patienter, der har overdødelighed i forbindelse med opstart af ibrutinib. Det er meget få procent, men det er essentielt, at vi udvikler metoder, der kan identificere de patienter, der er i høj risiko for at dø tidligt, og som ikke skal have en BTK-hæmmer. På den måde vil OS-gevinsten også blive større i den samlede patientgruppe,” siger Carsten Utoft Niemann.
Mønstergenkendelse er nøglen
For nuværende er det ikke muligt at identificere de patienter, som ikke har gavn af en BTK-hæmmer, men det kommer formentlig snart til at ændre sig, vurderer Carsten Utoft Niemann.
”Vi har udviklet en algoritme, der er i stand til at forudsige, hvilke CLL-patienter, der er i høj risiko for at få infektioner, og som skal have ny behandling inden for de første to år efter den indledende behandling. Og aktuelt arbejder vi på at få algoritmen til at kunne forudsige, hvilke patienter, der er i særlig risiko for kardiotoksicitet. Denne her form for machine learning eller mønstergenkendelse er for mig at se det næste ´paradigmeskifte inden for behandlingen af CLL – ja, inden for behandling af hæmatologiske og onkologiske sygdomme i det hele taget,” siger han.
Carsten Utoft Niemann tilføjer:
”I GLOW kan vi se, at mellem 10 og 20 procent af patienterne har gevinst af ibrutinib plus venetoclax, men vi præsenterer det som om, at OS-gevinsten relaterer sig til den samlede patientpopulation. Men det er jo løgn! Det er i virkeligheden kun den andel af patienterne, der ligger imellem de to OS-kurver og mellem de to PFS-kurver, der har gevinst. Målet med machine learning er, at vi på sigt skal blive i stand til at udpege de patienter, der har gavn af en behandling og de patienter, som ikke har. Og så kunne tilbyde den sidstnævnte gruppe et bedre alternativ.”
Carsten Utoft Niemann præsenterede et abstract (abstract #3126), der omhandlede identifikation af CLL-patienter med høj risiko for infektion under behandling ved brug af netop machine learning, søndag d. 11. december på ASH 2022. Læs om abstractet og perspektiverne ved machine learning i denne artikel (indsæt link artikel).
