”Vi havde ikke forventet at se så mange patienter med UBTF-forandringer. Vi har efterhånden fået kortlagt de fleste genetiske karakteristika ved leukæmierne, så derfor er det virkelig sjældent, at en ny mutation kan genfindes i så mange patienter,” siger Henrik Hasle.
Hver tredje barn med avanceret MDS har en hidtil ubeskreven genforandring
ASH: UBTF tandem duplikationer (UBTF-TD) er til stede hos en tredjedel af alle pædiatriske patienter med avanceret myelodysplastisk syndrom (MDS) uden arvelig prædisposition til myeloid neoplasi, viser resultater fra et europæisk studie.
Genforandringen har ikke tidligere været beskrevet i patientgruppen, og den nye viden skaber diskussion om behandlingsstrategien for gruppen fremadrettet.
Det europæiske studie blev præsenteret på en oral session søndag eftermiddag på den amerikanske hæmatologikongres ASH (abstract #564).
Det hører til sjældenhederne, at en hidtil ubeskreven genetisk forandring kan identificeres hos så stor en andel af en patientgruppe.
”Vi havde ikke forventet at se så mange patienter med UBTF-forandringer. Vi har efterhånden fået kortlagt de fleste genetiske karakteristika ved leukæmierne, så derfor er det virkelig sjældent, at en ny mutation kan genfindes i så mange patienter,” siger Henrik Hasle, professor i børnehæmatologi og onkologi ved Aarhus Universitetshospital og medforfatter til abstractet.
Resultater fra studiet viser, at pædiatriske MDS-patienter med UBTF-TD har en dårligere prognose end UBTF-wildtype-patienter. De responderer dårligere på traditionel behandling, og de får hyppigere relaps efter hæmatopoetisk stamcelletransplantation.
”Vi mødes i den europæiske MDS-gruppe i forbindelse med ASH-mødet for at diskutere og lægge en strategi for, hvordan vi skal behandle subgruppen. UBTF-TD bliver en del af det genpanel, vi tester patienterne med, og derfor er det vigtigt, at vi meget hurtigt får forholdt os til og bliver enige om behandlingsstrategien på europæiske niveau – for inden længe står klinikerne med en pædiatrisk MDS-patient med UBTF-TD, og så skal de vide, hvad de skal gøre,” siger Henrik Hasle.
Flere data på trapperne
Det europæiske studie har indtil videre analyseret data fra 104 pædiatriske patienter under 18 år med primær avanceret MDS indsamlet i perioden fra juli 1998 til juni 2021. Heraf havde 30 patienter arvelig prædisposition til myeloid neoplasi (GATA2-mangel, RUNX1-mangel, SAMD9/SAMD9L-sygdom eller neurofibromatose type 1). Data stammer fra to tyske prospektive studier, der er udført i regi af den europæiske arbejdsgruppe for MDS i barndommen (EWOG-MDS).
UBTF-forandringer blev identificeret hos 25 ud af de 104 patienter. Ingen af de 30 patienter, som havde arvelig prædisposition til myeloid neoplasi havde UBTF-forandringer.
”Når vi frasorterer de patienter, som har medfødte forandringer, så udgør patienter med UBTF-TD en tredjedel af den samlede gruppe. Vi ser til tider UBTF-TD hos pædiatriske patienter med akut myeloid leukæmi, men her er forandringen langt mere sjælden. Så vi kan formentlig konkludere, at UBTF-TD er et MDS-karakteristika,” siger Henrik Hasle.
Den europæiske forskergruppe er aktuelt ved at analysere data fra flere patienter fra flere andre europæiske lande, heriblandt Danmark. Data nåede ikke at blive færdiganalyserede forud for ASH, men de kommer til at indgå i den artikel, der publiceres inden længe.
Mere intensiv behandling
Studiet har ydermere undersøgt, hvad tilstedeværelsen af UBTF-TD betyder for udbyttet af en hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HSCT) blandt de 72 patienter, som ikke havde en arvelig prædisposition til myeloid neoplasi. Fem år efter HSCT var der ikke forskel i den eventfri overlevelse (EFS) blandt de 25 patienter med UBTF-TD (0,43, 0,22-0,64) og de 47 patienter med UBTF-wt (0,60, 0,45-0,75). Til gengæld viser data, at patienter med en normal karyotype med tilstedeværelse af UBTF-TD havde dårligere EFS (0,35 vs. 0,77, P=0,03) og højere risiko for relaps efter HSCT sammenlignet med wt-patienter (0,36 vs. 0,06, P=0,03). UBTF-muterede patienter, der samtidig havde mutationer i WT1-genet havde en yderligere forøget relaps-risiko.
”Data vedrørende udbyttet af stamcelletransplantation er lidt begrænsede, men de indikerer, at UBTF-mutationer er associeret med en dårligere prognose efter transplantation. Transplantation er nødvendigt for patienterne, og derfor skal vi diskutere, hvordan vi kan tilrettelægge behandlingen før og efter transplantationen, så vi passer bedst muligt på patienterne,” siger Henrik Hasle.
Han tilføjer:
”Vi skal se på, hvilken type kemoterapi, patienterne skal have forud for transplantation, samt hvilken type vedligeholdelsesbehandling det giver mening at give dem bagefter. Kunne det for eksempel give mening at give dem forstærkede infusioner med lymfocytter for at forebygge tilbagefald? Det er sådan nogle ting, vi skal have undersøgt i den kommende tid med henblik på at forbedre denne her nye subgruppes outcome.”
