Dansk forskning skal rykke behandlingen af børn med AML et skridt længere frem

De seneste år er der sket store fremskridt inden for behandling af børn med akut myeloid leukæmi (AML), men der er stadig rum til forbedring – især for de børn, der får tilbagefald efter den primære behandling. Tre danske studier udforsker nye strategier, der kan hæve overlevelsesraten yderligere.

I 1990 var overlevelsesraten for børn med AML 32 procent i Danmark. I dag opnår >90 procent af børnene komplet remission ved førstegangsbehandling, den samlede overlevelse er tæt på 80 procent, og 70 procent af børnene vil aldrig få tilbagefald af deres sygdom. Den markante fremgang skyldes primært, at de behandlende læger er blevet bedre til at administrere de tilgængelige kemoterapeutiske behandlinger samt til at håndtere de bivirkninger, der kan opstå. En anden essentiel faktor er, at selektionsprocedurerne forud for knoglemarvstransplantation er blevet forfinet over tid, så det i dag i højere grad er de patienter, der har størst behov – størst risiko for tilbagefald uden transplantation –, der tilbydes en sådan.

Fremskridtet er indiskutabelt, men der er stadig rum til forbedring. Det er især børn, der får recidiv efter den primære behandling, som udgør en behandlingsmæssig udfordring. 20-30 procent af børnene får tilbagefald, og heraf overlever 40 procent ikke.

”Vi er nået rigtig langt. Går vi tilbage til starten af 1980’erne, var der reelt ingen, der overlevede at få AML. Der er imidlertid stadig en betydelig andel af de børn, der kommer i komplet remission på førstelinjebehandling, som får tilbagefald – typisk inden for det første år. Det er den største trussel vi står over for. Børnene skal ofte behandles intensivt af flere omgange for at komme sygdommen til livs. Og der er nogen af dem, der ikke klarer den,” siger Henrik Hasle, professor i børnehæmatologi og onkologi ved Aarhus Universitetshospital.

Han fortsætter:

”For 20 år siden ville jeg have sagt, at en overlevelsesrate på 80 procent blandt børn med AML var helt urealistisk – men der er vi jo faktisk næsten i dag. Næste skridt er at nå op på 90 procent. Det håber og tror jeg på, at vi kan nærme os de næste 10-15 år. Der findes allerede subgrupper i dag, hvor det mål er nået.” 

Targeteret behandling skal løfte kurven

Targeteret behandling har længe været dét, AML-specialister verden over har sat deres lid til. Og det er det i og for sig stadigvæk – men indtil nu har der, ifølge Henrik Hasle, været langt imellem succeserne på børneområdet.

”For den lille gruppe af patienter, som har den særlige type af AML, der hedder APL, er det lykkedes at erstatte den intensive kemoterapi med en targeteret behandling, som giver en overlevelse på knap 90 procent. Men ellers lader det store gennembrud vente på sig. Der er imidlertid rigtig meget interessant i pipeline, og flere af de præparater, der begynder at vinde terræn på voksenområdet, vil vi formentlig også få gavn af til børnene inden for en overskuelig fremtid,” siger Henrik Hasle.

Han fremhæver FLT3-hæmmerne Xospata (gilteritinib) og Rydapt (midostaurin) som eksempler på targeterede præparater, der har vist sig effektive til de omkring 10 procent af voksne patienter med FLT3-muteret AML, og som står over for at blive afprøvet i børn inden længe. Et andet eksempel er menin-inhibitorer, der targeterer mutationer i KMT2A-genet. De afprøves aktuelt i voksne AML-patienter, og de foreløbige data ser lovende ud. Hver femte barn med AML har mutationer i KMT2A-genet, og Henrik Hasle forventer derfor, at menin-inhibitorer også kommer til at spille en betydende rolle i behandling af disse børn.

”Udviklingen går unægtelig mod mere målrettet behandling. Engang behandlede vi alle ens – nu er der store forskelle fra patient til patient. Det kræver, at vi samarbejder på tværs af lande i et større omfang, end vi har været vant til fra tidligere. Ellers vil det nærmest være umuligt at rekruttere nok patienter til studierne. Hvor vi tidligere havde et samarbejde med Norden, så er vores gruppe i dag udvidet til at inkludere Holland, Belgien, Israel, Spanien, Portugal og Hongkong for at imødekomme de nye behov,” siger Henrik Hasle.

Henrik Hasle er også selv dybt involveret i arbejdet med at forbedre behandlingen af børn med AML. Bl.a. fik han tilbage i 2019 bevilget fire millioner kroner fra Børnecancerfonden til tre projekter, der skulle styrke behandlingen. To ud af de tre projekter har nu kastet resultater af sig, mens det tredje stadig er i sin vorden.

Læs om projekterne og de foreløbige resultater her:

Første projekt: Forbedring af kortlægningen af mutationer i leukæmiceller fra børn med AML

Projektet har inkluderet 50 børn med AML, hvis kræftsygdom ikke kan klassificeres ud fra WHO’s klassifikation. Projektet har inkluderet børn fra hele verden, som er blevet undersøgt for genetiske forandringer ved brug af masse-sekventering (NGS).

”Vi kender de genetiske forandringer, der driver sygdommen, hos 80 procent af børn med AML. Hos de resterende 20 procent kan vi ikke identificere nogen forandringer med det standard genpanel, vi anvender i klinikken. Ved brug af masse-sekventering har det været muligt for os at teste flere gener på én gang samt identificere mindre forandringer,” siger Henrik Hasle.

Det har båret frugt. Det er lykkedes at identificere genetiske forandringer i næsten alle inkluderede patienter. Nogle forandringer er helt nye, andre er kendt fra voksne med AML, mens andre igen har været beskrevet ganske få gange tidligere hos enkelte børn med AML. 

”De nye subgrupper, vi har identificeret, er meget små. Der er højst tre-fire patienter i hver gruppe. Det er et vilkår, når vi har at gøre med patienter, som falder uden for den traditionelle klassifikation. Men det ændrer jo ikke ved, at de også skal have den bedst mulige behandling – også selvom et barn er det eneste barn i hele Norden med en bestemt mutation,” siger Henrik Hasle.

Projektet er første skridt i retning af at udvikle targeterede behandlinger til børn med AML med sjældne genetiske forandringer.

Resultaterne fra den genetiske kortlægning er endnu ikke publiceret, og dataanalyser pågår fortsat.

Andet projekt: Hurtigere identificering af sygdomsrecidiv ved brug af ny og højfølsom teknologi

De fleste tilbagefald hos børn med AML sker inden for det første år efter endt primærbehandling, og de udgør en stor risiko for patienterne. Projektet har identificeret en række nye markører samt forfinet eksisterende teknikker til måling af minimal restsygdom (MRD) i blodet hos børn med AML. Det har gjort det muligt at identificere et tilbagefald nogle måneder inden, at det reelt udvikler sig til sygdom.

”Det betyder, at vi kan påbegynde andenlinjebehandlingen tidligere, og at vi kan give patienterne en mindre intensiv behandling. Der er ikke evidens for det endnu, men vores klare overbevisning er, at det vil smitte positivt af på overlevelsen. Der kører studier på europæisk plan, så vi får snart svar på, om vores overbevisning holder vand,” siger Henrik Hasle.

På baggrund af data fra projektet har forskerne etableret en MRD-grænseværdi. Patienter, hvis tal ligger over grænseværdien vil altid få tilbagefald, mens patienter, hvis tal vedbliver at ligge under grænseværdien ved gentagne målinger, ikke får tilbagefald.

”Data viser os, at der ikke er nogen grund til at have en wait-and-watch-tilgang hos de patienter, hvis tal ligger over grænseværdien. Hos disse patienter skal vi i gang med andenlinjebehandlingen så hurtigt som muligt,” siger Henrik Hasle.

Et andet vigtigt fund i projektet er, at markører fra blodprøver er lige så valide som redskab til at identificere risiko for recidiv som markører fra knoglemarvsprøver. Det er en fordel for patienterne, da det er et stort – og ikke helt ufarligt – indgreb at udtage en knoglemarvsbiopsi.

De teknikker, der er anvendt til at identificere MRD-markører i projektet, var delvist i anvendelse i klinikken inden projektstart. I projektet er de forfinet og suppleret med bl.a. gensekventering (NGS).

”Vi har fået flere markører til rådighed, og vi er blevet endnu mere sikre på, hvordan vi skal og tolke de forskellige MRD-markører; til at se, hvilke forandringer, der betyder noget og hvilke, der ikke gør. Det er meget værdifuld viden i den kliniske praksis,” siger Henrik Hasle.   

Tredje projekt: Større forståelse af immunforsvarets rolle i forhold til recidiv

Det tredje projekt er ikke helt så langt som de to andre. Der er indsamlet blodprøver fra patienter, men disse er endnu ikke blevet analyseret.

Projektets hypotese lyder, at risikoen for tilbagefald hos børn med AML er afhængig af, hvordan og hvor hurtigt immunforsvaret genoprettes efter endt primærbehandling. Hypotesen er baseret på viden om, at immunforsvarets evne til at genoprette sig selv svækkes med alderen. Samtidig viser data, at risikoen for at få tilbagefald af AML stiger med alderen.

”Vi ønsker at få en større forståelse af, hvordan normaliseringen af immunforsvaret foregår efter endt behandling samt afdække, hvordan restitutionsprocessen er korreleret til incidensen af recidiv. Det er vores håb, at en sådan viden kan bidrage til, at vi kan identificere børn med både stor og lille risiko for tilbagefald, og målrette deres opfølgning herefter,” siger Henrik Hasle.

Han tilføjer:

”Hos børn, der er langsomme til at genoprette immunforsvaret efter end behandling, er det måske muligt at fremskynde processen ved at stimulere immunforsvaret med forskellige vækstfaktorer. Og så kan det forhåbentlig være med til at forebygge tilbagefald.”

I projektet analyserer forskerne blodprøver fra børn med AML, der har gennemført den primære behandling med intensiv kemoterapi. Blodprøverne analyseres for mængden og sammensætningen af bestemte T-lymfocytter. 

”Immunterapi har ikke rigtig vundet indpas i behandlingen af AML endnu. Det er ikke utænkeligt, at vi ved at blive klogere på samspillet mellem leukæmien og immunforsvaret vil få et bedre grundlag at tænke og designe fremtidige immunterapeutiske behandling ud fra,” siger Henrik Hasle. 

Han forventer, at projektet er klar til at rapportere de første data om halvandet til to år.