Eksisterende lægemiddel får ny funktion - Hydroxyurea viser potentiale mod AML

Akut myeloid leukæmi (AML) kan behandles mere effektivt med tilskud af hydroxyurea, viser et nyt studie publiceret af forskere fra Karolinska Universitetssygehus. Forskerne bag studiet håber, at hydroxyurea kan blive del af standardbehandlingen mod AML i løbet af de næste år.

Cytarabin er et af de vigtigste lægemidler mod AML. I leukæmicellen har enzymet SAMHD1 vist sig være en resistensfaktor. Patienter med et højt niveau af SAMHD1 reagerer derfor dårligere på behandling med cytarabin, og de har større risiko for tilbagefald. Da forskere fra Karolinska Universitetssygehus i 2017 opdagede korrelationen mellem SAMHD1 og behandlingssvigt ved AML, begyndte de at undersøge metoder til at hæmme enzymets effekter.

”SAMHD1 nedbryder ara-CTP, den aktive metabolit af cytarabin. At hæmme SAMHD1’s effekter på cytarabin er derfor en lovende strategi for at forbedre AML-behandlingen, siger Martin Jädersten, hæmatolog på Karolinska Universitetssygehus i Huddinge.

Sammen med børnelæge Nikolas Herold fra onkologisk klinik for børn på Astrid Lindgrens børnesygehus, er han én af forskerne bag studiet.

Resultaterne er lovende

Indledningsvis undersøgte forskerne mere end 33.000 forskellige stoffer. Tre af disse stoffer gik forskerne videre med at undersøge. Det var ribonukleotid-reduktase-hæmmerne hydroxyurea, gemcitabin og triapin. Hydroxyurea, som allerede tidligere var blevet anvendt som dæmpende behandling ved leukæmi, men ikke i kombination med cytarabin, gav den mest markante effekt.

”I et studie fra 2020 opdagede vi, at hydroxyurea fungerer som en SAMHD1-hæmmer. I celle- og dyreforsøg øgede hydroxyurea effekten af cytarabin op til 100 gange ved at øge niveauerne af ara-CTP i leukæmicellerne. Sammen med den svenske AML-gruppe startede vi derfor et klinisk studie for at undersøge effekten af tilskud af hydroxyurea i standardbehandling af patienter med nydiagnosticeret AML; Hydroxyurea-Enhanced Ara-C Treatment in AML (HEAT-AML),” siger Martin Jädersten.

Ni patienter har deltaget i studiets fase 1-del, og resultaterne er lovende. Samtlige patienter har opnået komplet respons på behandlingen- Tillæg af hydroxyurea til cytarabin synes desuden ikke at være mere toksisk sammenlignet med standardbehandlingen, og der blev ikke observeret uventede bivirkninger. Forskerne har kunnet vise, at kombinationen gav en højere koncentration af cytarabin i leukæmicellerne og at leukæmicellerne blev elimineret mere effektivt. En patient fik recidiv i opfølgningsperioden, men reagerede efterfølgende på en anden behandlingskombination. Seks patienter kunne i opfølgningsperioden gennemgå en stamcelletransplantation.

”Endnu vigtigere var dybden af behandlingen. Den leukæmiske byrde kunne komme ned under 0,1 procent, hvilket er grænsen for negativ restsygdom. I parallelle laboratoriestudier på leukæmiceller fra patienterne kunne vi vise, at tilskud af hydroxyurea øgede niveauet af ara-CTP intracellulært og medførte en mere effektiv aflivning af leukæmicellerne,” siger Martin Jädersten.

Fordi forskerne i studiet anvender allerede eksisterende og solidt afprøvede lægemidler, så har det kun taget fem år fra opdagelsen til, at studiet blev publiceret i Journal of Internal Medicine. Omkostningerne for tilskudsbehandlingen med hydroxyurea bliver også meget lav.

”Den ekstra udgift per patient er et par hundrede kroner. Det skal ses i forhold til udgifterne til det nyeste lægemiddel til AML, som koster 180.000/måned,” siger Martin Jädersten.

Andre kombinationer studeres

Studierne er transnationale, og har fundet sted i et samarbejde mellem Team Barn og Team Cancer ved Karolinska Universitetssygehus samt flere afdelinger under Karolinska Institutet, inklusive Science for Life Laboratory.

”Det er nødvendigt at bygge bro mellem laboratorier og klinikker. Ellers bliver der en meget stor kløft – det er så forskellige virkeligheder,” siger Martin Jädersten.

Andre kombinationer med eksisterende lægemidler kan, ifølge Martin Jädersten, være vigtige at studere, men der er endnu ikke publiceret nogen.

”Traditionelle cancerlægemidler har forskellige virkningsmekanismer og kan samarbejde med hinanden. Desværre har cancercellen måder at være resistent på over for et givent lægemiddel, eksempelvis ved enzymatisk inaktivering. Nu arbejder vi på, hvordan vi klinisk kan komme videre ved at modificere andre cytostatika-kombinationer og øge effekten ved tilskud af hydroxyurea. Nikolas Herold studerer også andre typer af blodcancer, hvor en lignende strategi kan anvendes for at forstærke effekten af en allerede etableret kur,” siger Martin Jädersten.

Studiet er nu blevet udbredt nationalt i Sverige. I fase II-delen er målet at inkludere 69 patienter. Resultaterne vil derefter blive grundigt sammenlignet med en retrospektiv kontrolgruppe. Her vil forskerne også måle niveauet af SAMHD1 for at kunne sammenligne udfaldet.