Intensiv kemoterapi er så småt ved at miste momentum i behandlingen af AML

Det europæiske leukæmi netværk (ELN) er på trapperne med en ny guideline, som tydeligt viser, at behandlingen af akut myeloid leukæmi (AML) er rykket ind i en ny æra, hvor genetikken klassificerer patienterne og guider behandlingsmulighederne.

Det betyder, at de aktuelle behandlingsalgoritmer er i opbrud, og at den intensive kemoterapis dominerende rolle fremover langt fra er mejslet i sten.

De danske AML-eksperter har indtil videre kun modtaget et foreløbigt tryk af den nye europæiske guideline fra ELN, men det står klart, at der er sket store ændringer i tilgangen til klassifikationen af sygdommen, og at ændringerne kommer til at betyde, at de danske guidelines på området også skal opdateres i den nærmeste fremtid.

”De nye europæiske guidelines er et klart billede på, at den genetiske tilgang har vundet indpas. De gamle kasser er brudt ned – og det giver god mening. Det er meget tilfredsstillende, at den genetiske revolution, vi har været en del af de seneste 20 år, nu for alvor begynder at give sig til udtryk i noget, vi kan bruge, når vi står ved patienternes sygeseng,” siger Hans Beier Ommen, overlæge på Klinik for Blodsygdomme ved Aarhus Universitetshospital.

I de gældende guidelines er behandlingen af AML meget styret af patienternes sygdomshistorik. Har en patient f.eks. tidligere været behandlet med kemoterapi, klassificeres patientens sygdom som en kemoterapirelateret leukæmi, og behandles som en sådan. Den tilgang giver ikke rigtig mening i dag, hvor vi forstår og har et meget mere nøjagtigt indblik i den enkelte patients sygdom, siger Hans Beier Ommen.

”Jeg havde for nogle år siden en patient, der var blevet behandlet med intensiv kemoterapi for en aggressiv lymfekræft. Umiddelbart efter, at han var blevet erklæret sygdomsfri, fik han AML, og vi skulle beslutte, hvad vi skulle stille op med ham. Hvis vi skulle have fulgt guidelines, skulle vi have udelukket kemoterapi – for det havde han jo allerede fået – og tænkt i palliation. Men vi fik lavet en genetisk test på ham, og kunne se, at han havde NPM1-positiv AML; en subtype, der responderer godt på kemoterapi. Så vi fik startet ham op på kemoterapi, og i dag er han fortsat sygdomsfri. Det er et rigtig godt eksempel på, hvor meningsfuldt det er at lade genetikken guide behandlingen.”

Ønske om kemofri behandling

AML er en meget heterogen kræftform, og de genetiske subtyper responderer forskelligt på de tilgængelige behandlinger. Alle behandlende centre i Danmark har en diagnostisk service, og der er, ifølge Hans Beier Ommen, ingen tvivl om, at vi begynder at se konturerne af en udvikling, hvor den enkelte patient får en behandling, der targeterer lige netop denne patients genetiske sygdomsprofil: ”Rette behandling til rette patient”. Som det ser ud i dag er det kun hos omkring fem procent af patienterne, at den genetiske årsag til AML-sygdommen er ukendt. 

Når det er sagt, er intensiv kemoterapi imidlertid fortsat backbone i den kurativt intenderede AML-behandling, mens lavdosis kemoterapi udgør grundstenen i den ikke-kurative behandling. Kun ved én bestemt AML-subtype er kemoterapi ikke den primære behandling. Det er den, der hedder akut promyelocutleukæmi (APL); en sjælden subtype, der udgør mellem to og fire procent af de ca. 250 nye AML-tilfælde, der bliver diagnosticeret i Danmark årligt. APL er associeret med translokationer, der involverer A-vitaminreceptoren på kromosom 17, hyppigst med PML-genet på kromosom 15 (t(15;17)). Den primære behandling består af en kombination af arsenik og A-vitaminsyre (ATRA). Ved korrekt og hurtig iværksat behandling er patienternes femårs-overlevelse 85-90 procent. Til sammenligning var den relative femårs-overlevelse knap 30 procent i den danske population, der blev diagnosticeret med AML i perioden 2016 til 2020, viser tal fra Kræftens Bekæmpelse.

”Historien om APL leder tankerne hen på, at vi ved at forstå sygdommenes bagvedliggende genetik, kan behandle patienterne langt mere effektivt med lægemidler, der targeterer drivermutationerne – i stedet for at slå på sygdommen med den store, brede kemo-hammer,” siger Hans Beier Ommen.  

Den genetiske revolution er en realitet, men der er fortsat et stykke vej at gå, før den for alvor kommer til at sætte sig igennem i behandlingsalgoritmen, og kan aflæses i overlevelsesstatistikken.

”Vi kunne rigtig godt tænke os at udfase intensiv kemoterapi på sigt. Det er en brutal behandling, og en betydelig andel af patienterne får senfølger i form af f.eks. fatigue og koncentrationsbesvær. Så der vil være meget at hente for patienterne ved at erstatte kemoterapi med en mere skånsom behandling, der ikke påvirker livskvaliteten lige så negativt i årene efter. Men det er selvfølgelig ikke nok at behandlingen er mere skånsom, den skal også forbedre den rå overlevelse. Indtil videre er der desværre ikke nogen af de targeterede behandlinger, vi har fået de senere år, der har forlænget overlevelsen så markant, som vi havde håbet, at de ville,” siger Hans Beier Ommen.

Målrettede lægemidler har skuffet

De seneste fem år har Medicinrådet godkendt to targeterede behandlinger til AML, mens en tredje behandling aktuelt er til drøftelse i rådet. Sidstnævnte er Venclyxto (venetoclax) i kombination med et hypomethylerende stof (azacitidin/decitabin) til AML-patienter, der ikke er kandidater til intensiv kemoterapi. Medicinrådet skulle have truffet beslutning i sagen i slutningen af august, men indførte i stedet et udvidet clock-stop, hvilket betyder, at sagsbehandlingen er sat på pause. ”(…)der er behov for at indhente nye oplysninger eller kvalificere data yderligere,” lød det på rådets hjemmeside. Hans Beier Ommen ellers afventet afgørelsen med spænding og stor forventning.

”En godkendelse vil være et vigtigt skridt i den rigtige retning. Behandlingen er ikke bivirkningsfri, men der er en betydelig andel af de ældre patienter mellem 70 og 80 år, der er kandidater til venetoclax plus azacitidin. Det ville betyde, at fik en god behandlingsmulighed til nogle patienter, som vi i dag ikke kan tilbyde kemoterapi – og som vi derfor ofte ikke har et behandlingstilbud til,” siger Hans Beier Ommen.

I 2017 godkendte Medicinrådet Rydapt (midostaurin), der er indiceret som remissionsinducerende behandling til voksne patienter med nydiagnosticeret FLT3-muteret AML. Stoffet gives i sammen med standard kemoterapi (daunorubicin og cytarabin) og højdosis konsolideringskemoterapi med cytarabin. De patienter, der opnår komplet respons på behandlingen, får efterfølgende midostaurin monoterapi som vedligeholdelsesbehandling. Endelig blev Xospata (gilteritinib) godkendt i midten af maj i år til patienter med FLT3-muteret AML, som har relaps eller refraktær sygdom. Stoffet må kun gives til patienter, som er egnede til at gennemgå en stamcelletransplantation efter behandling med gilteritinib. Både midostaurin og gilteritinib er behæftet med en vis toksicitet.

”Havde du spurgt mig for fem år siden, så havde vi haft større forhåbninger til ’small molecules’. Midostaurin giver seks-otte procent på langtidsoverlevelsen. Til sammenligning giver kemoterapi 40-50 procent. Gilteritinib giver vi primært ved tilbagefald, og her performer stoffet lidt bedre end intensiv kemoterapi. Men det er som bekendt patienter, der er progredieret på primær kemoterapi, så det er ikke så mærkeligt, at det ikke har stor effekt at give dem kemoterapi igen. Midostaurin og gilteritinib har fundet deres plads og berettigelse i behandlingsalgoritmen, men stofferne har skuffet en smule. De holder sygdommen i skak i en periode – men det gør de kun indtil, at der er en anden og mere aggressiv klon, der tager over.” siger Hans Beier Ommen.

Han tilføjer:

”Det bliver rigtig spændende at se, hvilke erfaringer vi – forhåbentlig – kommer til at gøre os med venetoclax de kommende år. Jeg har stor tiltro til behandlingen. Når det er sagt, så har de erfaringer, vi har gjort os indtil nu med de targeterede lægemidler betydet, at vi er blevet mere realistiske i vores håb til de nye behandlinger. Men nu må vi se! Det første skridt er at få venetoclax godkendt – og så skal lægemidlet finde sin rette plads i behandlingsalgoritmen”

Venetoclax på fremmarch

Om end Hans Beier Ommen er lidt tilbageholdende med at vise begejstring i forhold til venetoclax, er det, ifølge ham, så afgjort dét nye behandlingsprincip, der de senere år har vist størst potentiale i AML. Venetoclax har de senere år gået sin sejrsgang i kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), og rykkede for få år siden op i første linje. I 2020 godkendt Medicinrådet således venetoclax i kombination med antistoffet Gazyvaro (obinutuzumab) til behandling af tidligere ubehandlede patienter med CLL med del17p/TP53. Og nu er turen efter alt at dømme kommet til AML.

Der er studier, der tyder på, at venetoclax i kombination med lavdosis kemoterapi er ligeså effektivt som intensiv kemoterapi i udvalgte AML-subgrupper. Et amerikansk studie viser, at efter to til tre års behandling med venetoclax og lavdosis kemoterapi er 30 procent af de behandlede patienter fortsat sygdomsfri.

”Det får os jo til at tænke, at det måske kan lade sig gøre at helbrede nogle af vores patienter med en behandling, der ikke inkluderer intensiv kemoterapi. Selvom det unægtelig ser lovende ud, er det vigtigt at påpege, at vi fortsat mangler langtidsdata. For nuværende er der ikke nogen patienter, der har fået behandlingen i mere end de to-tre år, og vi ved derfor ikke, om de får tilbagefald senere i forløbet. Behandlingen afprøves i ældre, skrøbelige patienter, som ikke tåler intensiv kemoterapi, og derfor er det i sagens natur vanskeligt at få lange opfølgningsdata,” siger Hans Beier Ommen.

Han er national investigator på det studie, der hedder VICTOR. Studiet er et randomiseret fase III-studie, der undersøger venetoclax i kombination lavdosis kemoterapi (cytarabin) versus intensiv kemoterapi i første linje til patienter på ≥60 år med NPM1-muteret AML. NPM1-mutationen ses hos omkring en tredjedel af alle patienter med AML, og er således den hyppigst forekommende genfejl associeret med AML. I studiet følges patienterne meget tæt, og får taget blodprøver mm. efter hver behandling. Det er muligt at skifte patienterne fra den ene arm til den anden, hvis effekten af enten venetoclax plus lavdosis kemoterapi eller intensiv kemoterapi udebliver.

”Vi ved fra tidligere studier, at venetoclax har god effekt i NPM1-muteret AML. Så tanken er, at hvis effekten af venetoclax plus lavdosis kemoterapi viser sig at være sammenlignelig med – eller bedre end – intensiv  kemoterapi i VICTOR, så skal vi teste kombinationen i andre AML-subpopulationer,” siger Hans Beier Ommen.

Han tilføjer:

”Der er som bekendt rum til forbedring i behandlingen af AML, så det kan også meget vel være, at strategien bliver, at man giver venetoclax i kombination med højdosis kemoterapi i første linje for at opnå en større effekt på overlevelsen – i stedet for blot at opnå en effekt, der er sammenlignelig med den vi ser ved intensiv kemoterapi alene. I europæisk regi er der ved at blive opsat et studie, hvor den intensive strategi skal afprøves. Det er planen, at vi skal bidrage med patienter i Danmark.”   

En anden strategi, der ligeledes er på tegnebrættet, er at give venetoclax i kombination med lavdosis kemoterapi og et targeteret lægemiddel. Triplet-behandlingen vil være for toksisk til de ældste AML-patienter, men er umiddelbart et interessant emne i den yngre population. Det sprængende punkt bliver, om behandlingen også her vil være for toksisk.

Nye behandlinger testes på de ældre

Alternativer til intensiv kemoterapi undersøges først i de ældste AML-patienter. Rationalet bag den fremgangsmåde er lige til højrebenet, da de ældste patienter typisk ikke tåler intensiv kemoterapi, og derfor har det mest præsente behov for nye kurativt intenderede behandlingsalternativer. Der er dog en hage ved strategien, og det er, at den AML-sygdom, som en ung AML-patient har, genetisk er meget forskellig fra den AML-sygdom, en ældre patient har. Subtyperne knytter sig til en bestemt alder. De subtyper, der er hyppigt repræsenteret blandt unge AML-patienter, ses stort set aldrig i den ældre population og omvendt. I praksis udgør det en udfordring.

”Tag nu den behandling, der aktuelt er under behandling i Medicinrådet, med venetoclax sammen med azacitidin. Den er testet på og EU-godkendt til ældre AML-patienter, hvilket betyder, at vi reelt ikke aner, hvordan den virker i yngre. Skal vi så give den til yngre patienter, der progredierer på førstelinjebehandlingen? Det virker nærliggende, men vi har ingen data, der understøtter det. I forlængelse heraf er det muligt, at nogle af de stoffer, der ikke har vist tilstrækkelig effekt i de ældre patienter, faktisk ville have vist god effekt i de yngre patienter. Det finder vi aldrig ud af,” siger Hans Beier Ommen.

Han tilføjer:

”Der er ikke noget vi hellere vil, end at udfase intensiv kemoterapi til den yngre gruppe også, men der er altså nogle praktiske benspænd, som betyder, at vejen dertil formentlig er lang. Desuden er de etiske overvejelser anderledes. Blandt ældre patienter vil man måske acceptere en lidt mindre overlevelsesgevinst i bytte for færre bivirkninger. Det vil man ikke blandt yngre patienter, som har langt flere potentielle leveår i foran sig.”

De senere års udvikling viser da også, at udviklingen ikke er gået mod mindre intensiv behandling af yngre AML-patienter. Tværtimod. Stadig flere patienter i alderen 60 til 70 år får foretaget en allogen hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HCT). En behandling, der er mindst lige så toksisk som intensiv kemoterapi. Et nyt dansk studie har vist, at overlevelsen efter HCT har været stigende fra år 2010 og fremefter. Den stigende overlevelse kan formentlig forklares med, at konditioneringen forud for HCT er blevet mere skånsom, og at det er blevet muligt at foretage transplantationerne ambulant.

”I den yngre patientgruppe har vi altså intensiveret behandlingen – og det har båret frugt. Når det er sagt, så har det, at vi har fået FLT3-hæmmerne midostaurin og gilteritinib i vores værktøjskasse gjort, at patienter med FLT3-muteret AML ikke længere kategoriseres som højrisikopatienter, men som patienter med intermediær risiko, og ikke nødvendigvis skal transplanteres. Det er et eksempel på, at de nye targeterede lægemidler har påvirket klassifikationen af en bestemt subtype af AML, og har gjort det muligt at nedskalere behandlingen af denne gruppe. Så udviklingen går både i den ene og den anden retning,” siger Hans Beier Ommen.

Fremtiden har mange facetter

Aktuelt er AML-eksperternes øjne i vid udstrækning rettet mod venetoclax, men der er flere andre nye behandlingsprincipper, der testes. Bl.a. afprøves en række bispecifikke antistoffer. Bispecifikke antistoffer har demonstreret imponerende responsrater i B-cellelymfomer, men indtil videre har data ikke tilnærmelsesvist været lige så overbevisende i AML.

”Det ’gode’ ved B-cellelymfomer er, at de har en række overfladeantigener, der er repræsenteret på alle B-celler, men som stort set ikke findes på overfladen af andre celler i den raske knoglemarv. Det er lige omvendt i AML, og derfor vil man komme til at slå den raske knoglemarv ihjel. Udviklingen af bispecifikke antistoffer mod AML støder altså på et target-problem. Dermed ikke sagt, at der ikke findes en måde at løse det. Håbet lever! Vi har bare ikke set det endnu,” siger Hans Beier Ommen.

Der forskes ydermere i CAR-T-celleterapi til AML. Og derudover er der flere nye small molecules på vej, bl.a. flere FLT3-hæmmere, samt lægemidler rettet mod IDH1 og IDH2.

”Det er svært at sige, hvor det ender. Jeg forestiller mig, at mange small molecules finder en plads i behandlingen i de subgrupper, der har de relevante mutationer – enten i tillæg til kemoterapi eller til venetoclax plus azacitidin. Lige nu er det hele dog lidt oppe i luften, da venetoclax ikke har fundet sin endelig plads i behandlingsalgoritmen. Det gør det svært at få et nyt lægemiddel ind – for hvilken standardbehandling skal det nye lægemiddel sammenlignes med? Om få år er vi formentlig meget klogere,” siger Hans Beier Ommen.