Første store fase III-studie af en lovende genterapi mod hæmofili-B

ASH: Den eksperimentelle genterapi etranacogene dezaparvovec forebygger blødningsepisoder og gør det muligt for patienter med hæmofili-B at undvære profylakse, viser resultater fra det længe ventede HOPE-B-studie.

Studiet har betydelig dansk deltagelse og blev præsenteret som et late breaking abstract.

Hæmofili A og B er nogle af de genetiske sygdomme, som der de seneste år er blevet arbejdet intensivt på at udvikle genterapier til, og nu begynder flere af disse arbejder at bære frugt. Studiedata har været ventet med spænding, og det var derfor en stor og glædelig forløsning, da 26-ugers resultaterne fra fase III-studiet HOPE-B blev præsenteret tirsdag på ASH.

Resultaterne viser, at 53 ud af 54 patienter havde respons på genterapien. Efter 26 uger havde patienterne i gennemsnit opnået en faktoraktivitet på 37,2 procent, hvilket svarer til en median stigning fra baseline på 36,0 procent. Q1 til Q3 kvartilerne lå imellem 25 og 45 procent, hvilket illustrerer et relativt ensartet responsmønster.

”Det er meget flotte data, og det er betryggende for teknikken. Og så er det rigtig positivt at se, at der er en meget lave bivirkningsprofil. Der har ikke været én eneste alvorlig behandlingsrelateret bivirkning,” siger Peter Kampmann, overlæge og teamleder ved Rigshospitalets Klinik for Blodsygdomme, der er dansk forsker i HOPE-B.

Etranacogene dezaparvovec virker ved at introducere en optimeret version af det raske gen, der koder for koagulationsfaktor IX, for kroppen via en vektor (AAV-5). Den modificerede virus opformeres og injiceres i blodbanen. Virus sætter sig i leverceller, hvor den modificerede DNA-sekvens afkodes. Efter få uger vil patienten selv danne faktor.

Gammel frygt skudt til hjørne

I HOPE-B blev 75 mandlige patienter med moderat eller svær hæmofili-B (faktor IX ≤2%) screenet, hvoraf 67 patienter indgik i studiet, og 54 patienter endte med at få genterapien. Samtlige patienter var i behandling med profylakse forud for studiestart. 42,6 procent af patienterne havde præeksisterende antistoffer imod AAV5, som er den vektor, genterapien introduceres via, ved baseline. Efter seks måneder, hvor patienterne blev monitoreret tæt, modtog de én dosis genterapi (2x10¹³ gc/kg) intravenøst. I monitoreringsperioden før virusindgift fik 70,4 procent af patienterne blødninger. Det primære endepunkt var faktoraktivitet henholdsvis 26 og 52 uger efter infusion.

Data viser, at 96,3 procent af patienterne ikke havde behov for standard profylakse på tidspunktet for data-cutoff, og 72,0 procent af patienterne havde ingen blødninger i løbet af de første 26 uger post genterapi. Sammenlignet med lead-in-perioden blev det totale antal blødninger reduceret med 83 procent og antallet af behandlingskrævende blødninger blev reduceret med 91 procent. Ydermere kunne der ikke registreres en korrelation mellem præeksisterende antistoffer imod AAV5 og faktoraktivitet.     

”Tidligere frygtede vi, at vi var nødt til at ekskludere de patienter, som havde præeksisterende antistoffer fra de kliniske studier. Men ud fra data fra fase I og II-studier fik vi en ide om, at det alligevel ikke forholdt sig sådan. Og det viste det sig jo heller ikke at gøre. Virusmængden lader til at ’overtrumfe’ antistofferne således, at de ikke står i vejen for effekt. Det er meget glædeligt. Der var kun én patient med et meget højt præeksisterende antistofniveau, som ikke viste respons” siger Peter Kampmann.

37 ud af de 54 patienter i studiet oplevede behandlingsrelaterede bivirkninger, heraf var 81,5 procent af disse milde. De hyppigst rapporterede bivirkninger var hovedpine (13,0 procent) og influenzalignende symptomer (13,0 procent) Syv patienter havde infusionsrelaterede reaktioner. Der var ingen alvorlige bivirkninger.

Længere opfølgning på tre patienter

Forud for opstart af fase III-delen af HOPE-B var genterapien blevet afprøvet på tre patienter i fase IIb. Disse patienter har nu haft genterapien i kroppen i halvandet år. Data på disse patienter viser, at de ved data-cutoff efter 18 måneder havde en median faktoraktivitet på omkring 44 procent.

”Disse data peger på, at det respons vi ser efter et halvt år, også eksisterer uændret efter 18 måneder. Det understøttes af tidligere fase I og II data. Hvis vi ekstrapolerer fase I og II-data ser vi, at patienterne fortsat er stabile ud over fire år,” siger Peter Kampmann.

Tidligere i år afviste de amerikanske fødevare- og lægemiddelmyndigheder FDA en ansøgning på en genterapi til hæmofili A (valoctogene roxaparvovec fra Biomarin) med krav om flere langtidsdata. Med reference hertil antager Peter Kampman, at myndighederne formentlig kommer til at kræve 12 og måske også 24-måneders fase III-data fra HOPE-B, førend de kan vurdere etranacogene dezaparvovec.   

”Det skal dog siges, at vi inden for genterapeutisk behandling af hæmofili-B endnu ikke har observeret det dyk i effekt i de tidlige stadie-protokoller, som der er set inden for hæmofili-A. Så det er muligt, at genterapi til hæmofili-B vil få det lidt nemmere i en godkendelsessammenhæng,” siger Peter Kampmann.  

Patienterne skal følges fem år i protokol, hvorefter protokollen planmæssigt lukkes ned.