Storbritannien godkender den første CRISPR-Cas9-baserede genterapi
Det britiske lægemiddelagentur Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) har som det første i verden godkendt en genterapi baseret på CRISPR-Cas9teknologien. Det drejer sig om produktet Casgevy (exagamglogene autotemcel, exa-cel) til behandling af seglcelleanæmi (SCD) samt transfusionsafhængig β-thalassæmi (TDT).
Den britiske godkendelse af exa-cel sker bare 11 år efter, at genediterings-teknologien CRISPR-Cas9 blev udviklet, og den beskrives i flere internationale medier som et ”major scientific achievement” og ”a landmark for the biotech industry”.
Exa-cel virker ved at reaktivere det føtale hæmoglobin (HbF) via ex vivo CRISPR/Cas9-geneditering af en region på BCL11A-genet, der er involveret i produktion af røde blodlegemer, i autologe CD34-positive blodstamceller (HSPC). Et øget HbF-niveau er associeret med en langt bedre prognose for patienter med SCD og TDT.
MHRA’s beslutning om at godkende exa-cel er baseret på resultaterne fra fase I/II/III-studiet CLIMB-111 i TDT og fase I/II/III-studiet CLIMB-121 i SCD, samt fase III-langtidsopfølgningsstudiet CLIMB-131. Sidstnævnte har inkluderet både SCD- og TDT-patienter.
Ingen seglcellekriser i et år
I CLIMB-111 har 54 patienter modtaget exa-cel, men kun 42 patienter har været i studiet længe nok til, at de kunne inkluderes i den primære effekt interimanalyse. Heraf kunne 39 patienter undvære blodcelletransfusioner i mindst 12 måneder efter at have modtaget en enkelt infusion med exa-cel. De resterende tre patienter oplevede en reduktion i behovet for blodtransfusioner. I CLIMB-121 havde 29 ud af 45 behandlede patienter været i studiet længe nok til, at de kunne indgå i primær effekt interimanalysen. Heraf fik 28 patienter ikke længere seglcellekriser i minimum 12 måneder efter at have modtaget exa-cel.
Ved den europæiske hæmatologiske kongres EHA tilbage i juni 2022, blev der præsenteret data fra CLIMB-111 og CLIMB-121. De blev modtaget med begejstring. Også herhjemme.
”De data, vi fik præsenteret, var meget imponerende. Vi har at gøre med meget alvorlige og livslange sygdomme. Patienterne har en dårlig livskvalitet, kortere livslængde, en lang række komplikationer, og deres behandlingskrav til sundhedsvæsenet er omfattende. Så det er rigtig opløftende at se data, der viser, at vi i fremtiden kan give patienter, der ikke er kandidater til knoglemarvstransplantation, genterapi, der efter alt at dømme funktionelt kan kurere dem,” sagde Andreas Glenthøj, overlæge og leder af det danske center for hæmoglobinsygdomme, dengang til Hæmatologisk Tidsskrift.
Langtidsbivirkninger er ukendte
Det er fortsat uvist, om exa-cel også reducerer stroke og organskader på den lange bane samt om genterapien forlænger den forventede levetid. Den langsigtede sikkerhedsprofil er heller ikke kendt på nuværende tidspunkt, da opfølgningsstudiet ikke har forløbet over særlig lang tid.
Én af de bekymringer, som nogle forskere har i forhold til behandling med CRISPR-Cas9-baserede genterapier, handler om risikoen for såkaldt genotoksicitet. Det vil sige toksicitet, som relaterer sig til de dobbeltstrengsbrud, som genterapien forårsager på DNA’et. Denne bekymring fremsættes blandt andet i denne artikel i Nature Biotechnology.
For nuværende har ingen af de patienter, der har været inkluderet i CLIMB-studierne, udvist tegn på genotoksicitet.
MHRA blev de første lægemiddelagentur i verden til at godkende exa-cel, men USA er lige i hælene på briterne. Det forventes således, at de amerikanske sundhedsmyndigheder FDA vil tage stilling til exa-cel til SCD den 8. december i år og til TDT i marts i det nye år. FDA har tidligere tildelt exa-cel Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-, Fast Track-, Orphan Drug- og Rare Pediatric Disease-status. I det europæiske lægemiddelagentur EMA har exa-cel Priority Medicines (PRIME)-status.
