Velkendt lægemiddel kan måske mindske risikoen for blodprop ved COVID-19-infektion
ASH: Der er et terapeutisk potentiale i at målrette SARS-CoV-2-tilbehørsproteinet ORF3a og proteinet TMEM16F, f.eks. med lægemidlet benzbromaron, for at afbøde dysregulering af koagulation og trombose under alvorlig covid-19-infektion.
Sådan lyder vurderingen fra forskerne bag et studie, som blev præsenteret på ASH’s Plenary Scientific Session søndag den 12. december.
Baggrunden for forskernes konklusion er observationen af, at ekspression af ORF3a øger den intracellulære calciumkoncentration og TMEM16F-afhængig phosphatidylserine (PS) og forøger prokoagulantaktiviteten af tenase- og prothrombinasekomplekserne.
I studiet (https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper150768.html) har forskerne undersøgt humane celler og væv inficeret med SARS-CoV-2. Ved anvendelse af et doxycyclin-inducerbart system resulterede synkroniseret ekspression af ORF3a i A549 lungeepitelceller i en ni-dobling af tidsafhængig forøgelse af vævsfaktor (TF) prokoagulant aktivitet efter 48 timer, uden ændring i overfladeudtrykket på TF-celler. Forøgelsen var afhængig af PS (som bestemt ved inhibering med det PS-bindende protein lactadherin). Der blev også set mere end en fordobling i forøgelse af prothrombinaseaktivitet efter 48 timer.
ORF3a øgede de intracellulære calciumniveauer med 18 gange efter 48 timer, og efter 16 timers ORF3a-ekspression havde mere end 60 procent af cellerne eksternaliseret PS uden øget celledød. PS-eksternalisering var ufølsom over for pan-caspase-hæmmeren z-VAD-FMK, og der var ingen tegn på apoptotisk aktivering. I modsætning hertil øgede ORF3a-ekspression ikke koagulation i celler, der mangler TMEM16F.
Tilsvarende blev ORF3a-forstærket TF-prokoagulantaktivitet og prothrombinaseaktivitet fuldstændigt ophævet ved brug af TMEM16-hæmmere, inklusive benzbromaron, der har været kendt og brugt gennem mange år til behandling af urinsyregigt. Benzbromaron er godkendt til brug i mennesker i 20 lande, men er ikke registreret i Danmark.
FAKTA:
ORF3a koder for et viralt hjælpeprotein. Baseret på dets lighed med andre coronavirus-proteiner, menes ORF3a-protein at være et protein med ionkanalaktivitet (viroporin), der aktiverer NLRP3-inflammasomet. ORF3a kan også spille en rolle i virusreplikation og patogenese.
TMEM16F er en Ca2+-styret ionkanal (poreformet protein), der er nødvendig for Ca2+-aktiveret phosphatidylserine-eksponering på overfladen af mange eukaryote celler. TMEM16F er bredt udtrykt og spiller en rolle i blandt andet blodpladeaktivering under blodkoagulation, knogledannelse og T-celleaktivering.
