Medicinrådet blæser på det 4. princip

Logo for hæmatologisk tidsskrift

- først med nyheder om medicin

Kræftmidlet pazopanib virker mod blødninger hos patienter med arvelig hæmoragisk telangiektasi

EHA: Angiogenese-hæmmeren pazopanib blev oprindeligt udviklet som et kræftmiddel og blev godkendt dertil af det europæiske lægemiddelagentur EMA i 2010.

Men nu viser et amerikansk studie, at det i lave doser også er effektivt ved svære blødninger udløst af arvelig hæmoragisk telangiektasi (HHT) - en sjælden sygdom, som der aktuelt ikke er nogen godkendte lægemidler til. Resultaterne, der er opnået under ledelse af Hanny Al-Samkari, hæmatolog og klinisk investigator ved Massachusetts General Hospital og Harvard Medical School, er netop præsenteret (abstrakt #S103) i presidential symposium på årets virtuelle EHA-kongres. 

Anette Kjeldsen, professor ved øre,-næse-hals kirurgisk afdeling på Odense Universitetshospital, fortæller, at hun ser mange HHT-patienter ved HHT-centeret på Odense Universitetshospital (OUH). 

"Blødning er bestemt et stort problem. Vi anvender fortrinsvis bevacizumab til de patienter, der har transfusionskrævende blødning, men det er ikke altid, det virker vedvarende. Så pazopanib er bestemt en alternativ mulighed," siger Anette Kjeldsen. 

Det, hun og hendes kolleger ser ved HHT-patienterne er et forhøjet niveau af ‘Vascular Endothelial Growth Factor’ (VEGF), der stimulerer dannelsen af nye blodkar. Høje VEGF-værdier er fint hos børn, der stadig vokser - men det er skidt for voksne, der får for mange blodkar i forhold deres behov. Den hastige fremvækst af nye blodkar gør karvæggene så skrøbelige, at der let går hul på dem. Det fører til blødninger og anæmi. Set i det lys giver det efter hendes vurdering god mening at behandle patienter med kræftmidlet pazopanib, der ikke direkte går efter at slå kræftcellerne ihjel men rammer dem indirekte ved at forhindre dem i at etablere nye blodkar til tumoren.    

“HHT-patienternes problem er, at de danner for mange blodkar. Kigger man dem f.eks. ind i næseslimhinden, kan man hos nogle se hundredvis af nye blodkar, som ikke skal være der. Derfor giver det mening at hæmme karnydannelsen. Kan man også få de kar, der allerede er for mange, til at forsvinde, kan man reducere sygdomsgraden,” siger hun. 

Thalidomid første mulighed

Strategien med at reducere HHT-patienternes sygdomsgrad er slet ikke ny. Kimen til den blev allerede lagt tilbage i 60’erne, hvor det viste sig, at sovemidlet thalidomid havde en teratogen effekt på gravide brugeres fostre, det vil sige, at det hæmmede kardannelsen (angiogenese) hos de ufødte børn, som derfor blev født med misdannede lemmer og organer.

“Vi har gennem mange år været klar over, at thalidomid var en angiogenese-hæmmer, så derfor brugte man det til at modvirke kar-nydannelsen hos HHT-patienter. Men det giver bivirkninger med neuropati - og det er derfor, at jeg har valgt ikke at bruge det. Den anden grund til, at jeg ikke har anvendt det, er, at jeg ikke synes, at resultaterne med thalidomid var lige så gode som dem, der var publiceret med bevacizumab. Det er således det stof, jeg har anvendt i HHT-centret i Odense, der står for behandlingen af alle danske HHT-patienter,” siger hun. 

Anette Kjeldsen begyndte at bruge bevacizumab i 2013. Og i 2020 var hun seniorforfatter på et review af bevacizumabs effekter og bivirkninger publiceret i tidsskriftet Rhinology

“Når jeg sammenholder de indsamlede data fra den hidtidige brug af bevacizumab med de nye data for pazopanib, som nu er fremlagt ved EHA-kongressen, ser det ud til, at patienterne stort set opnår det samme ved brug af de to stoffer, nemlig at begge lægemidler i betydelig grad reducerer dannelsen af nye overflødige blodkar og dermed også blødningerne, anæmien og deres behov for blodtransfusioner. Men den store fordel ved pazopanib er, at patienten kan tage det som en pille og dermed slipper for at skulle få intravenøse behandlinger med bevacizumab,” siger hun.

Behov for flere studier

Om pazopanib har større effekt på sygdommen end bevacizumab er endnu for tidligt at sige, da lægemidlerne hidtil kun er afprøvet på meget få patienter. Selv om bevacizumab er blevet brugt til behandling af HHT-patienter gennem flere år, er det alt i alt kun godt 400 patienter, der er behandlet med det. Det specifikke studie, hun selv har stået i spidsen for til afprøvning af dette middel, inkluderede kun 12 patienter. Til sammenligning inkluderede det netop præsenterede pazopanib-studie 13 patienter. Selv om de umiddelbart nåede frem til stort set samme effekt, er det svært at konkludere noget med sikkerhed, da ingen af studierne var randomiserede kliniske studier. Og at lave randomiserede studier, der systematisk afprøver de to lægemidler på HHT-patienter, er vanskeligt, da antallet af patienter er så småt og studier kræver internationale multicenter studier med tilladelser fra de deltagende landes myndigheder. Men nu, hvor der er fremlagt nye data på pazopanib, ser hun en ny mulig vej, nemlig at satse på at teste pazopanib i større skala i stedet.

“I september 2020 udgav Annals of Internal Medicine nye internationale guidelines til behandling af HHT-patienter - guidelines, som jeg var med til at udarbejde sidste år. Allerede dengang diskuterede vi pazopanib, da vi vidste, at de her nye data var på vej. Men da der jo ikke forelå data fra andet end nogle enkelte case reports, endte vi med ikke at forholde os til behandlingen i de nye guidelines. Men vi ved godt, at vi har nogle patienter, der er svære at behandle. Så det kan sagtens blive et behandlingsalternativ på sigt,” siger Anette Kjeldsen.

Pejlemærket er antal blodtransfusioner 

De nye data, der nu er fremlagt på EHA, viser effekt og bivirkninger af pazopanib afprøvet på 13 patienter, der på grund af arvelig hæmoragisk telangiektasi har tendens til svære blødninger og som dermed er afhængige af hyppige blodtransfusioner gennem mindst et år. Det primære endemål var, at patienterne slap for at skulle have de jævnlige blodtransfusioner - en transfusions-uafhængighed fastsat ved Gale-kriteriet, det vil sige, at der for hver patient mindst skulle gå tre måneder mellem hver transfusion.  

I alt 13 transfusionsafhængige HHT-patienter med svær næseblødning og / eller gastrointestinal blødning fik pazopanib [median (interval) dosis 100 (25-300) mg dagligt)] i en median på 22 måneder. Patientens medianalder (interval) var 66 (53-78) år, og 6 (46 procent) var kvinder. 12 patienter (92 procent) havde medicinsk handicap på grund af svær kronisk blødning og anæmi, mens fem patienter (38 procent) blev anbefalet at forsøge palliativ behandling, da alle tilgængelige terapeutiske muligheder var opbrugt. Otte patienter (62 procent) havde tidligere opgivet behandling med systemisk bevacizumab på grund af enten manglende respons eller fordi midlet holdt op med at virke. 

Samtlige patienter blev uafhængige af transfusioner. Sammenlignet med tidligere tre måneders behandling med pazopanib medførte behandlingen med Pazopanib en markant stigning i blodets hæmoglobin-koncentration fra 4,8 g/dL til 12,7g/dL. Derudover mindskedes risikoen for svær næseblødning - epistaxis - med 4,77 point på skalaen over epistaxis sværhedsgrader. For 92 procent af patienterne betød det, at de ikke længere led af blodmangel og at antallet af blodtransfusioner styrtdykkede med 93 procent.

Udskriv Email

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift