Kristian Lunds blog

Fem studier sætter nyt fokus på CAR T mod flere sygdomme

ASH 2018: Fem undersøgelser, der blev præsenteret på det 60. årsmøde i American Society for Hematology (ASH), sætter på forskellig vis fokus på immunterapien CAR T-cellebehandling, som i øjeblikket undersøges mod flere hæmatologiske sygdomme.

En af præsentationerne på ASH omhandlede den seneste analyse af det internationale fase II-studie ELIANA’s resultater (abstrakt 895) og blev præsenteret mandag den 3. december. Analysen viser, at en enkelt infusion af CAR T-celleproduktet Kymriah (tisagenlecleucel) hos pædiatriske og unge voksne patienter med recidiverende/refraktær akut lymfatisk leukæmi (ALL) fortsat er yderst effektivt til bekæmpelse af kræft hos de fleste og ikke giver behov for yderligere behandlinger.

”Patienterne var ikke egnet til transplantation, eller de havde tilbagefald efter transplantation. Ingen var i remission, og ingen andre behandlinger var tilgængelige på det tidspunkt, de kom ind i forsøget. Vi har vist, at vi ikke alene kan bringe disse patienter til remission, men de går også i remission med varige svar med CAR-T alene – de fleste uden efterfølgende behandling og uden minimal restsygdom, når vi tester for tegn på leukæmi,” siger hovedforfatter Stephan A. Grupp fra Children's Hospital of Philadelphia, USA.

I løbet af det sidste år er Kymriah, baseret på resultater fra ELIANA-studiet, blevet godkendt af sundhedsmyndigheder i EU, USA, Schweiz og Canada til behandling af pædiatriske og unge voksne patienter (op til 25 år) med recidiverende/refraktær B-celle ALL.

I ELIANA blev 90 patienter indskrevet i undersøgelsen, der blev gennemført i 25 centre i 11 lande i Nordamerika, Europa, Australien og Asien. Patienternes alder varierede fra 3-24 år, og de havde gennemsnitligt modtaget tre tidligere behandlingslinjer (f.eks. kemoterapi, stråling eller målrettet behandling). Et flertal havde tidligere gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Blandt de 79 patienter, der blev fulgt i tre eller flere måneder efter at være blevet behandlet med Kymriah, opnåede 82 procent fuldstændig remission. 66 procent af patienterne, der havde et komplet respons på CAR-T, var stadig i remission efter 18 måneder. Derudover levede flertallet af patienterne stadig (samlet overlevelse på 70 procent) ved 18 måneder efter infusion. I den opdaterede analyse er den gennemsnitlige overlevelse dog ikke nået.

En anden succes er ifølge forskerne, at de mange centre i undersøgelsen har været i stand til at administrere CAR T-cellebehandlingen på en sikker og konsekvent måde.

”Vi ser relativt lignende resultater på tværs af undersøgelsessteder, selv med centre uden forudgående erfaring med administration af CAR T-celleterapi. Så vi har vist, at vi kan rulle behandlingen ud, gøre det sikkert og udbrede de rette tilgange til toksicitetsstyring,” siger Stephen A. Grupp.

97 procent af patienterne i ELIANA oplevede grad 3 eller 4 cytokinfrigivelsessyndrom (CRS), som udløses af et overreaktivt immunrespons. Næsten halvdelen af ​​disse patienter krævede behandling i intensivafdelingen i gennemsnitligt syv dage. Størstedelen af ​​de vigtigste bivirkninger opstod i de første otte uger efter infusion og omfattede infektion, lavt antal hvide blodlegemer og lave blodpladetal og neurologiske hændelser. Der blev ikke rapporteret om tilfælde af cerebralt ødem. 25 dødsfald blev rapporteret efter CAR-T infusion, hovedsageligt på grund af sygdomsprogression og andre årsager, der ikke var relateret til CAR T-celleterapi.

Opfølgning på CAR T mod DLBCL

Et andet studie vedrørende CAR T-cellebehandling er en opdateret analyse af det internationale enkeltarmede åbne fase II-studie JULIET (abstrakt 1684).

Her viser resultaterne, at de høje responsrater fortsætter mere end 18 måneder efter, at patienter med recidiverende/refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) blev behandlet med en enkelt dosis Kymriah. Det bekræfter, at behandlingen er gavnlig for mange patienter, som ellers ikke ville have mulighed for behandling.

I den seneste opfølgningsanalyse af JULIET viste 19-månedersresultater, at den samlede responsrate var 54 procent blandt 99 patienter, der blev fulgt i mindst tre måneder eller afbrød behandling tidligt. 40 procent opnåede et komplet respons og 16 procent opnår et delvis respons. Desuden er 64 procent af patienterne, der har opnået et komplet respons tidligere i forsøget, stadig i remission uden påviselige tegn på kræft. Gennemsnitlig varighed af respons samt samlet overlevelse hos responderende patienter blev ikke nået.

Responsraten var konsistent i forskellige undergrupper af patienter, herunder de ældre og dem med særligt aggressivt lymfom eller tidligere stamcelletransplantation.

JULIET er en af de største undersøgelser af CAR T-cellebehandling udelukkende hos mennesker med DLBCL. Undersøgelsen udføres på 27 behandlingssteder i 10 lande i hele Nordamerika, Europa, Australien og Asien. JULIET-dataene ligger til grund for godkendelsen af Kymriah til DLBCL i USA i maj 2018 og Europa i august 2018.

Målrettet behandling og CAR T mod CLL

Et studie tyder på, at kombinationen af ​​Imbruvica (ibrutinib) og CAR T-cellebehandlingen JCAR014 (abstrakt 299) kan forbedre effektiviteten og reducere toksiciteten for patienter med recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).

”Ud fra vores viden er det de mest opmuntrende resultater, der hidtil er set hos mennesker med en kombination af CAR T-celler og et målrettet lægemiddel. Mens CAR T-cellerne ekspanderede robust i begge grupper og førte til høje responsrater, observerede vi ikke et eneste tilfælde af alvorlig CRS (cytokin release syndrom) hos patienter, der fik Imbruvica under CAR T-behandling,” siger ledende forfatter Jordan Gauthier fra Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, USA.

Undersøgelsen involverede kun 43 patienter med recidiverende/refraktær CLL og var ikke et randomiseret kontrolleret forsøg, så derfor skal resultaterne bekræftes i et større prospektivt forsøg, understreger forskerne bag.

Studiet har sammenlignet effektivitet og toksicitet af CD19-specifikke CAR T-celler alene eller i kombination med det målrettede lægemiddel Imbruvica, som virker ved at blokere aktiviteten af ​​et protein, der hjælper leukæmicellerne til at vokse og overleve.

Forud for undersøgelsen, der blev præsenteret på ASH, havde de amerikanske forskere foretaget en tidlig fase undersøgelse af CAR T-celler som en enkelt behandling hos 24 patienter med CLL, som tidligere var blevet behandlet med Imbruvica. Imbruvica-behandlingen var blevet afbrudt, før CAR T-cellebehandling begyndte, i de fleste tilfælde, fordi patienternes CLL syntes at forværredes.

I den nye undersøgelse indskrev forskerne en anden gruppe på 19 patienter med svær behandlelig CLL, som var ens i alder og sygdomskarakteristika i forhold til den tidligere gruppe. Denne gruppe forblev på Imbruvica-behandling før, under og i mindst tre måneder efter at have modtaget den samme CAR T-celleterapi. Forskerne sammenlignede derefter denne gruppes resultater med den tidligere gruppe patienter, der havde afbrudt Imbruvica, før de fik CAR-T.

83 procent af patienterne i Imbruvica-kohorten havde enten en fuldstændig eller delvis respons på behandlingen, sammenlignet med 65 procent af dem, der ikke fik Imbruvica. Patienter, der fik Imbruvica, var også mere tilbøjelige til at opnå et dybt molekylært respons.

Forskerne observerede, at CRS forekom mindre hyppigt blandt dem, der fik Imbruvica. Ingen patienter i denne kohorte udviklede alvorlige symptomer på CRS, sammenlignet med 25 procent af dem, der ikke fik Imbruvica. Der blev rapporteret to tidlige dødsfald: En patient, der fik Imbruvica (pludselig død fra formodet hjertearytmi i forbindelse med CRS) og en patient, der ikke fik Imbruvica (alvorlig CRS og neurotoksicitet).

PD1-hæmning og CAR T mod B-ALL

Et studie viser, at hæmning af immunsystemets naturlige reaktion kan øge fordelene ved CAR T-cellebehandling (abstrakt 556) .

CD19-rettet CAR-T-cellebehandling har vist sig at være effektiv hos patienter med recidiveret B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL). Mange patienter vil have holdbare eller langsigtede reaktioner med langvarig CAR T-cellebehandling. For nogle patienter er antitumorvirkningerne af CAR T-cellebehandling imidlertid kortvarig. Dette kan til dels skyldes en reaktion fra patientens immunsystem mod deres egne CAR T-celler, som kan ske via immunsystemets såkaldte check points.

I den første undersøgelse af sin art i denne patientpopulation har forskere fra Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), USA, undersøgt, om man ved at tilføje et andet immunterapimiddel til CAR T-cellebehandlingen kan forhindre reaktionen fra immunsystemet og på den måde forlænge behandlingsresponset, og dermed resultaterne, for børn med tilbagefald af B-ALL.

Undersøgelsen omfattede i alt 14 børn i alderen fire-17 år. 13 af børnene havde stærkt forbehandlet recidiverende B-ALL og en havde lymfatisk lymfom. Tidligere behandlinger omfattede knoglemarvstransplantation og en eller to typer CAR-T. Alle patienterne modtog CD19-rettet CAR T-celleterapi samt en af de to PD1-hæmmere enten Keytruda (pembrolizumab) eller Opdivo (nivolumab).

Forskerne gav PD1-hæmmerne senest 14 dage efter, at patienterne modtog deres CAR T-celleinfusion, da niveauerne af CAR T-celler ofte falder 14 dage efter infusion af CAR T-celleterapi, og fordi CRS typisk opleves i samme periode.

Halvdelen af ​​patienterne i undersøgelsen opretholdt enten delvise eller komplette sygdomsresponser. Patienterne blev fulgt gennemsnitligt 13,3 måneder efter yderligere behandling med en af PD1-hæmmerne.

Halvdelen af ​​de patienter (tre ud af seks), der blev behandlet for tidlig B-cellegenoprettelse, genoprettede B-celle aplasi (et tegn på, at CAR T-cellebehandling virker). Fire patienter begyndte på Keytruda for bulk ekstramedullær sygdom, som enten vendte tilbage efter CAR T-cellebehandling eller slet ikke reagerede på behandlingen, og demonstrerede to partielle og to komplette reaktioner. Blandt fire patienter, der ikke opnåede sygdomsreaktion med indledende CAR T-celle infusion, blev der ikke opnået fuldstændige responser ved tilsætning af Keytruda, selv om partielle responser blev observeret.

”Når vi giver en checkpoint-hæmmer, ser det ud til at frigive immunblokaden på T-cellen, hvilket fjerner den begrænsning, der holder den i kontrol, og til gengæld tillader T-cellen at have større aktivitet. Så i forbindelse med CAR T-celler kunne denne kombinationsbehandling overvinde denne resistens hos nogle patienter. Det drejer sig om børn, der ellers ikke har andre terapeutiske muligheder, så indsatsen for at maksimere deres respons er stærkt nødvendig,” siger seniorforsker Shannon Maude fra CHOP i en pressemeddelelse.

Milde CRS-symptomer og feber blev set hos tre ud af 14 patienter inden for to dage efter start af Keytruda-behandling. Andre tidlige og forsinkede bivirkninger forbundet med PD1-hæmning var tolerable eller reversible ved seponering.

Stamcelletransplantation efter CAR T mod ALL

I en ny fase I/II-undersøgelse (abstrakt 967) var børn med akut lymfatisk leukæmi (ALL), der fik første stamcelletransplantation efter CD19 CAR T-cellebehandling, mindre tilbøjelige til at opleve et tilbagefald af deres kræft sammenlignet med lignende patienter, som ikke undergik transplantation.

Mange patienter går i remission efter CAR T-cellebehandling, men der er også tilbagefald efter et år efter behandling. Målet med undersøgelsen var at vurdere, om stamcelletransplantation kunne mindske risikoen for tilbagefald.

I undersøgelsen analyserede forskere 64 ALL-patienter, som havde modtaget CAR T-cellebehandling. Patienterne havde tidligere haft tilbagefald eller havde ikke reageret på anden behandling. Opfølgningen fandt sted i mindst et år.

14 patienter fik tilbagefald, døde eller reagerede ikke på CAR T-cellebehandlingen. Af de 50 patienter, der opnåede en vedvarende remission efter CAR T-cellebehandling, havde 34 tidligere fået stamcelletransplantation.

Der blev observeret flere kohorter:

  • Af 24 patienter, der tidligere havde fået stamcelle-transplantation, men ikke undergik en anden efter CAR T-cellebehandling, forbliver syv i remission.
  • Blandt de 10 patienter, der fik deres anden stamcelletransplantation efter CAR T-cellebehandling, forblev fem levede og i remission efter mindst 24 måneders opfølgning.
  • Blandt de 16 patienter, der ikke havde fået tidligere stamcelletransplantation, fik 13 en transplantation efter at have modtaget CAR T-celleterapi. En af disse patienter fik tilbagefald efter stamcelletransplantationen.
  • Af de tre patienter, der ikke fik stamcelletransplantation efter CAR T-cellebehandling, har to fået tilbagefald, og den tredje forbliver i remission efter 28 måneders opfølgning.

Blandt patienter, der fik en stamcelletransplantation efter CAR-T-cellebehandling, har alle tilbagefald fundet sted inden for to år. Men blandt patienter, der ikke fik stamcelletransplantation efter CAR T-cellebehandling, fortsatte tilbagefaldene to eller flere år efter behandling.

”For pædiatriske patienter, der opnår remission efter CAR T-cellebehandling, forekommer en første stamcelletransplantation efter CD19 CAR-t-cellebehandling at være gavnlig. For patienter, der opnår remission, men har større risiko for tilbagefald på grund af kort B-celle aplasi, synes en stamcelletransplantation efter CAR T-cellebehandling at være gavnlig, uanset om de tidligere har fået en,” siger ledende forfatter Corinne Summers fra Seattle Children's Hospital og Fred Hutchinson Cancer Forskningscenter, USA.

For patienter med en tidligere stamcelletransplantation er fordelene ved en anden CAR T-cellebehandling uklart. Det kan være, at det blandt disse patienter kun er dem med kort B-celle aplasi, der har brug for en anden transplantation, påpeger Corinne Summers.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift