Professor: Genekspressionsprofilering får større plads fremover

Metoder, der ved at undersøge tumorcellers genudtryk, kan forudsige, hvorvidt en patient vil have gavn af en behandling, får en større plads fremover. Det mener professor Niels Abildgaard, som er overlæge på Hæmatologisk Afdeling, Odense Universitetshospital.

”Princippet er spændende, og jeg tror, at metoderne får en større plads i behandlingen fremover. Udover, at det vil kunne skåne nogle patienter fra at få behandlinger, der alligevel ikke vil virke, er det indlysende, at man også vil kunne spare penge. Det er meget dyrere at behandle en hel patientkohorte end at nøjes med at behandle dem, som vil respondere,” siger Niels Abildgaard.

Et dansk studie, som Niels Abildgaard er involveret i, arbejder i øjeblikket med metoden global genekspressionsprofilering ved myelomatose. I studiet isolerer forskerne myelomatosecellerne hos patienter med tilbagefald af myelomatose. Myelomatosecellerne undersøges med genekspressionsmetoden for at se, om de har et specifikt kombineret genudtryk som markør for, at nogle signalveje er særligt aktive. Hvis der er det, udvælges patienterne til behandling med det nye lægemiddel.

”Vi regner med, at en fjerdedel af patienterne vil have opreguleret den signalvej, som kan målrettes med det nye lægemiddel. Målet er, at vi ved hjælp af genekspressionsmetoden kan udpege den fjerdedel af patienterne, som vil respondere på behandlingen,” siger Niels Abildgaard og tilføjer:

”Vi får ikke et stort datasæt på 1.000 prøver, men vi får nok 150 eller 200 prøver, og det er måske nok til, at vi kan få indikationer på, om vi kan bruge metoden til at forudsige, om behandlingen virker. Håbet er, at vores data kan fusioneres med andre i verden, der laver det samme, så vi kan få nogle store datasæt.”

Kræver avancerede faciliteter

Global genekspressionsprofilering er en kompliceret metode, som kræver avancerede laboratoriefaciliterer og dygtige bioinformatikere, der kan tolke dataene. Endnu er modellerne ikke implementeret i klinisk praksis, men befinder sig stadig på forsøgsbasis.

”Det er ikke noget, man bare lige gør, og alene det er en udfordring. Selv, hvis et studie soleklart viste, at det er noget, vi bør gøre, vil det tage noget tid at få det implementeret i klinisk praksis,” siger Niels Abildgaard.

For nylig viste et studie, der er publiceret i Nature Communications (https://www.nature.com/articles/s41467-018-05348-5), at man ved hjælp af genekspressionsteknikker og en såkaldt simuleret behandlingsindlæringsmodel (simulated treatment learning) kan identificere, hvilke patienter med myelomatose som vil have mest gavn af behandling med Velcade (bortezomib) eller Revlimid (lenalidomid).

Undersøgelsen omfattede 910 myelomatosepatienter på tværs af tre fase III-forsøg. Forskerne brugte en algoritme kaldet GESTURE til kombinerede data fra forsøgene TT2 (Total Therapy 2 for Multiple Myeloma), TT3 og HOVON-65/GMMG-HD4. Disse forsøg sammenlignede Velcade eller Revlimid med konventionelle behandlinger mod myelomatose.

Modellen identificerede i alt 180 patienter (20 procent), for hvem Velcade ville give en 100 procent større fordel i progressionsfri overlevelse (PFS) end i undersøgelsespopulationen som helhed. Revlimid ville give en 200 procent større PFS-fordel hos 31 procent af patienterne.

Ud fra studiets resultater konkluderer forskerne, at den simulerede behandlingsindlæringsmodel kan udlede klinisk brugbare genekspressions-signaturer, der muliggør en mere personlig tilgang til behandling.

Når ikke op på 100 procent

Niels Abildgaard finder studiet interessant, men påpeger, at der er nogle faktorer, som ikke er taget i betragtning i studiet.

”De har isoleret de syge celler og undersøgt deres genekspression. Men det, de ikke får med, er betydningen af mikromiljøet i knoglemarven – det vil f.eks. sige i hvilken udstrækning kan mikromiljøet beskytte tumorcellerne mod kemodrab, og kan der være forskellige mekanismer, som gør, at kræftcellerne ikke er så nemme at slå ihjel, som man kunne få indtryk af ved genekspressionsprofilering,” siger han og uddyber:

”Så det kan godt være, at det i studiet ser ud som om, man via metoden kan inddele patienterne i nogle kategorier, men det bliver næppe nogensinde sådan, at man kan udpege nogle, der har 100 procent chance for at respondere. Så stor sikkerhed i forventet respons tror jeg ikke, man kan forestille sig, i hvert fald ikke ved myelomatose.”

Modellerne kan dog stadig have en berettigelse, selvom de ikke kan udpege patienter, der vil have respons, med fuld sikkerhed, mener Niels Abildgaard.

”Hvis man ved at lave en analyse f.eks. kan sige, at 70-80 procent af patienterne vil respondere, så får man en gevinst af at lave analysen. Men det er ikke sandsynligt, at man når op på 100 procent, fordi andre faktorer spiller ind,” siger han.

Studiets resultater er opnået i et retrospektivt datasæt, og Niels Abildgaard mener, at det er værd at se på, om konklusionen også holder vand i prospektive data. Det vil indebære, at man fremadrettet behandler patienterne efter modellen og finder ud af, om den er brugbar.

FAKTA

Genekspression

Genekspression er et begreb, der fortæller noget om hvorvidt et gen bliver omsat til det protein, som det koder for. Hvis genet er aktivt, bliver det aflæst med dannelse af såkaldt RNA, som derefter styrer dannelsen af protein i cellen. Ved genekspressionsanalyse undersøges mængden og typen af RNA i cellen.