Danske forskeres enzym-opdagelse kan forbedre kræftmedicin
Forskere fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet har fundet en række nye, ubeskrevne aktiviteter for HDAC11-enzymet. Fundet kan potentielt spille afgørende roller i udviklingen af behandlinger af en lang række sygdomme som kræft, diabetes, betændelsessygdomme og autoimmune sygdomme.
I studiet, der er blevet udgivet i Cell Chemical Biology, foretog forskerne en lang række tests med kemisk fremstillede molekyler, der kan afdække enzymernes reaktioner og give indblik i deres funktion på molekylært niveau.
Som led i studiet undersøgte forskerne en række af de eksisterende lægemidler til behandling af hæmatologisk kræft, herunder leukæmi og lymfom, samt andre velkendte HDAC-hæmmere. Det viste sig overraskende, at flere af de eksisterende hæmmere ikke kunne blokere den nyopdagede enzymatiske aktivitet af HDAC11.
Det kan betyde, at effekten af lægemidlerne bør revurderes med hensyn til HDAC11, mener forskerne.
”Man har i lang tid troet, at mange af disse inhibitorer ramte HDAC11, men det må vi nu stille spørgsmålstegn ved. På den anden side opdagede vi potente hæmmere fra vores stofbibliotek, som vi nu kan bruge som udgangspunkt for nye kandidater med potentiale for udvikling af lægemidler,” siger professor Christian Adam Olsen fra Center for Biopharmaceuticals på Københavns Universitet i en pressemeddelelse.
Måling af HDAC11-lægemidlers effekt
HDAC-enzymer har gennem de senere år fået stor opmærksomhed blandt forskere og lægemiddeludviklere, fordi de blandt andet bidrager til kræftcellers modstandsdygtighed mod medicinske behandlinger. Ny forskning har desuden vist, at de spiller en afgørende rolle i en lang række andre sygdomme, der skyldes dysregulering af de menneskelige gener.
Forskerne fra Københavns Universitet har i en årrække haft indgående fokus på at undersøge alle de 11 HDAC-enzymer, som udtrykkes i menneskelige celler, for at udvikle specifikke molekyler, der kan binde sig til enzymerne og blokere deres aktivitet i kroppen.
Studiet viser, at HDAC11 kan kløve uforudsete modifikationer, der findes på proteiners overflade. Proteiner består af lange kæder sat sammen af 20 forskellige aminosyrer i forskellige sekvenser produceret af ribosomet. Ydermere bliver proteinernes overflader efterfølgende kemisk modificeret i cellerne. Det er særlige varianter af disse modifikationer, som HDAC11 nu viser sig at påvirke. Ved at konstruere kemiske molekyler, der kan binde sig til og regulere HDAC11, kan forskerne hæmme sygdomsfremkaldende mekanismer og kroppens produktion af beskadigede celler.
Resultaterne udgør nu et omfattende bibliotek med oversigt over de mange enzymaktiviteter, der indtræder, når HDAC’erne kommer i kontakt med forskellige proteinmodifikationer. Ved hjælp af disse data har forskerne så udviklet den første effektive måde at måle effekten af lægemidler imod HDAC11 in vitro. Det kan vise sig at være meget vigtig viden, når man fremover skal udvikle lægemidler mod en lang række sygdomme som diabetes, kræft, betændelsessygdomme og autoimmune sygdomme.
