Dom over Medicinrådets nye Ig-vejledning: Et vigtigt skridt på vejen – men stadig ikke i mål
Medicinrådets nye immunglobulin (Ig)-vejledning er et stort skridt i den rigtige retning, men vi er ikke i mål endnu – og der er ting, som bekymrer, lyder det fra flere hæmatologer, der behandler patienter med T-celleengagerende terapier. Det er et område uden sikker evidens og med plads til klinisk fortolkning, og det rummer de nye anbefalinger, lyder modsvaret fra fagudvalget.
Medicinrådets nye behandlingsvejledning vedrørende Ig-substitution ved sekundær immundefekt har været ventet med spænding. Den tidligere vejledning foreskrev, at Ig-substitution hos patienter med hæmatologisk sygdom først skulle startes op ved svære eller tilbagevendende infektioner. Det har været stærkt kritiseret, især i myelomatose-kredse. Følger man den indikation, kan det have alvorlige konsekvenser for patienter i BCMA-rettet behandling – og i allerværste fald koste liv, lød det i Hæmatologisk Tidsskrift i oktober sidste år.
”Vi er gået fra at have en vejledning, der slet ikke forholdt sig til sekundær immundefekt hos hæmatologiske patienter i behandling med CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer, til nu at have en vejledning, der har specifikke anbefalinger for brug af immunglobulin til de her patienter. Og der er åbnet for, at vi kan starte immunglobulinsubstitution op, inden patienterne får alvorlige behandlingsrelaterede infektioner. Det er helt klart et fremskridt,” siger Agoston Gyula Szabo.
Han er afdelingslæge på Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme samt lektor ved Københavns Universitet, og han var én af de læger, der sidste år udtrykte stor bekymring for anbefalingerne i den tidligere vejledning. Han har sammen med andre myelomatose-læger gjort fagudvalget vedrørende immunglobulinsubstitution opmærksom på bekymringerne i forbindelse med revisionen af den tidligere vejledning.
Glædelig udvikling
Den nye vejledning bliver også taget godt imod blandt de læger, der behandler lymfom.
”Jeg er enig i, at det er glædeligt, at vi nu har fået en behandlingsvejledning for immunglobulinsubstitution til sekundære immundefekter, som også forholder sig specifikt til de hyppigt forekommende defekter, der følger efter CAR-T-behandling og behandling med bispecifikke T-celleengagerende antistoffer. Med den nye vejledning er der nu åbnet opfor, at vi kan substituere patienter med IgG-koncentrationer under 4 g/L uanset dokumenterede svære bakterielle infektioner. Det er et nybrud, som flugter med internationale konsensus-rekommandationer uagtet, at solid evidens er svær at tilvejebringe,” siger Thomas Stauffer Larsen, professor på Syddansk Universitet (SDU) og overlæge ved Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital.
Thomas Stauffer Larsen har desuden medvirket til at udarbejde de faglige retningslinjer for behandling med CAR-T-celleterapi til lymfom. Herhjemme har patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) adgang til CAR-T-celleterapi, mens bispecifikke antistoffer for nuværende ikke er anbefalet til standardbrug ved lymfom.
I den nye vejledning er kriterierne for Ig-substitution hos hæmatologiske patienter revideret, og der er indført et afsnit, der omhandler opstartskriterier i forbindelse med CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer. Heri lyder det, at inden for seks måneder efter CAR-T-infusion eller opstart af bispecifikke antistoffer kan patienter med IgG <4 g/L uanset hyppighed og sværhedsgrad af infektioner tilbydes Ig-substitution. Substitutionen skal pauseres eller seponeres senest seks måneder efter CAR-T infusionen eller opstart af bispecifikke antistoffer. Er der gået mere end seks måneder fra CAR-T-infusion eller opstart bispecifikke antistoffer, er anbefalingen den samme, som den er for andre hæmatologiske patienter. Det vil sige, at patienterne skal have IgG <4 g/L og svære eller tilbagevendende verificerede bakterielle infektioner for at kunne tilbydes Ig-substitution.
En begrænset ressource
Agoston Gyula Szabo ser det som et klart fremskridt, at man i den nye vejledning har åbnet for, at patienter i behandling med CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer kan få Ig-substitution alene baseret på deres IgG-status. På myelomatoseområdet viser nyere studier og real-world-opgørelser, at alle patienter, der får BCMA-rettet CAR-T-celleterapi eller bispecifikke antistoffer, udvikler svær immundefekt. Inden for de første to måneder vil de have et IgG <4 g/L og således være i stor risiko for at få alvorlige infektioner (1,2).
”Tidligere lød anbefalingen, at vi skulle anvende profylaktisk antibiotika, og hvis der alligevel opstod indlæggelseskrævende eller alvorlige infektioner, kunne vi give forebyggende immunglobulin. Nu kan vi give immunglobulin præventivt indtil seks måneder efter CAR-T-infusion eller opstart af bispecifikke antistoffer. Og så kan vi ved vedvarende IgG under 4 og recidiverende infektioner genoptage immunglobulinsubstitution. Det er en vigtig ændring fra den tidligere vejledning,” siger Agoston Gyula Szabo.
”Jeg forstår godt, at man har tidsbegrænset behandlingen. Vi har ikke evidens for, hvor længe patienter med sekundær immundefekt optimalt skal være i immunglobulinsubstitution, og det er ikke en gangbar strategi at behandle patienterne livslangt. Immunglobulin er en begrænset ressource, og det er dyrt.”
Uhensigtsmæssige stopregler
Fremskridtene til trods er der ifølge Agoston Gyula Szabo fortsat flere ting i vejledningen, som er kritisable.
”Når vores patienter starter op i behandling med bispecifikke antistoffer, så går der typisk to eller tre måneder, førend deres IgG-niveau falder til under 4. Dertil kommer, at der nemt kan gå en måned med oplæring i og opstart af immunglobulin. Som vejledningen ser ud nu, skal patienterne stoppe behandlingen senest seks måneder efter CAR-T-infusion eller opstart af bispecifikke antistoffer. Hvis anbefalingen læses bogstaveligt, kan der være patienter, der skal stoppe efter én til to måneders immunglobulin, og det er ikke nok til at opnå et normalt IgG-niveau,” siger han.
Thomas Stauffer Larsen hæfter sig også ved, at Medicinrådet i den nye vejledning har defineret en grænse for seponering eller pausering af Ig-substitutionen.
”Jeg forstår godt Medicinrådets ønske om at begrænse varigheden af substitutions-perioden, men immun-deficiensen strækker sig ofte ganske langt ud over de seks måneder, man har valgt som grænse for, hvornår seponering eller pausering skal forsøges. Det kan vise sig at være uhensigtsmæssigt,” siger han.
Æbler og pærer
Et andet kritikpunkt handler om manglende differentiering. I den nye Ig-vejledning tager opstartskriterierne for immunglobulin i forbindelse med CAR-T-celleterapi og bispecifikke antistoffer således ikke hensyn til den pågældende patients diagnose eller det relevante behandlings-target. Alle patienter er skåret over en kam.
”Vejledningen tager ikke højde for de forskellige T-celle aktiverende behandlinger i forhold til diagnose og target. Patienterne har det til fælles, at de får immunhæmmende medicin, og derfor bliver immundefekte, men der er jo forskel på deres diagnoser og behandlingsforløb, samt hvilke antigener medicinen er rettet mod. Medicinrådet har nok valgt at pulje patienterne, fordi evidensen på området fortsat er begrænset – og patienterne langt hen ad vejen har udfordringer, der ligner hinanden,” siger Agoston Gyula Szabo.
På sigt kan det ifølge Agoston Gyula Szabo blive problematisk ikke at opdele anbefalingerne efter diagnose og behandlings-target. Alene inden for myelomatose er det ikke helt klart, hvorvidt patienter i GPRC5D-rettet behandling har brug for samme profylakse som patienter, der får BCMA-rettet behandling.
”I fremtiden kan vi få immunterapi rettet mod FcRH5, som heller ikke burde være lige så immunhæmmende. Der udvikles hele tiden ny medicin med nye targets – og derved nye afledte sekundære immundefekter, som ikke nødvendigvis ligner dem, vi kender fra andre lægemidler. Og så kommer der også hele tiden ny forskning til, som kan ændre billedet for udvalgte patientgrupper. I dag glæder jeg mig over, at vores patienter i cilta-cel og teclistamab får adgang til immunglobulin behandling, men i fremtiden bliver det nødvendigt at skelne mellem diagnoser og de forskellige T-celle aktiverende behandlinger. Det er et kompliceret felt. Mine kolleger og jeg bidrager gerne til den proces ved en fremtidig opdatering af vejledningen,” siger Agoston Gyula Szabo.
Svar fra fagudvalget
Hæmatologisk Tidsskrift har rakt ud til Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Sjællands Universitetshospital og næstforperson i fagudvalget vedrørende immunglobulinsubstitution, og foreholdt ham kritikpunkterne.
”Jeg er rigtig glad for, at Medicinrådet – trods fravær af sikker evidens – har lyttet til os klinikere, da vi i de eksisterende opgørelser kan se en bekymrende risiko for infektioner, især indenfor de første seks måneder post CAR-T-infusion eller bispecifikke antistoffer. Om immunglobulinsubstitution ændrer infektionsrisikoen, foreligger der ikke prospektive randomiserede studier på, og vi ved derfor ikke, om vores formodning om, at det gavner, er sand. Vi ved dog fra flere andre studier, at der er lille eller ingen gavn af at substituere ved IgG over 4, hvorfor den grænse er sat. Det er altså baggrunden for de seks måneder og grænsen for substitution,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Hæmatologisk Tidsskrift: For myelomatosepatienter, der startes op i behandling med bispecifikke antistoffer, kan der gå flere måneder, førend IgG-niveauet falder til under 4. Dertil følger, at der kan gå en måned med oplæring i og opstart af Ig-substitution. Er det intentionen med vejledningen, at den i praksis kan ende med kun at bevilge én til to måneders Ig-substitution til patienter med myelomatose i behandling med bispecifikke antistoffer – hvilket jo knapt er nok til, at patienterne kan opnå et normalt IgG-niveau?
”Mange patienter vil have et IgG-niveau under 4 allerede ved opstart af bispecifikke antistoffer eller CAR-T-celleterapi grundet tidligere behandling. Og det er ikke sådan, at man skal stoppe substitutionen efter seks måneder, hvis patienten i øvrigt opfylder kravene for generel Ig-substitution ved sekundær immundefekt,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Hæmatologisk Tidsskrift: Jævnfør vejledningen vil det sige, at de patienter, som kan fortsætte Ig-substitution ud over 6 måneder, skal have vedvarende IgG under 4 og svære eller tilbagevendende verificerede bakterielle infektioner? Det er ikke nok, at patienten har et vedvarende lavt IgG?
”For mig er det væsentligt, at evidensen på området er stort set fraværende, men den betydelige ophobning af infektioner, man ser de første seks måneder, har vi en klinisk formodning om, at vi kan afhjælpe med Ig-substitution. Mig bekendt ligger vi i den nye vejledning et sted mellem ESMO/EBMT-anbefalingerne, der siger IgG under 4 med infektioner, og så ’expert opinions’, som siger IgG under 4 (nogle uagtet IgG-niveau) uden infektioner og uden egentlig stopdato. Det er et område med plads til klinisk fortolkning, og det synes jeg, anbefalingen rummer,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Hæmatologisk Tidsskrift: Hvorfor har I valgt at pulje patienterne i stedet for at differentiere anbefalingerne i henhold til diagnose og behandlings-target? Og hvad gør I, hvis der fremover kommer ny viden og evidens til, som forholder sig til udvalgte patienters specifikke behov for Ig-profylakse?
”Da det er et område uden sikker evidens og med en hastig udvikling i godkendelser indenfor rigtig mange sygdomsområder, har vi fundet det mest fornuftigt at behandle samlet. Selvfølgelig vil der komme nye data og dermed et bedre evidensgrundlagt med tiden, og så kan man begynde at differentiere indenfor de enkelte sygdomsgrupper og behandlinger,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Han noterer, at fagudvalgene vedrørende henholdsvis myelomatose og lymfekræft har haft udkastet til den nye vejledning i høring, inden det blev sendt videre til Medicinrådet.
Læs mere om den foreliggende evidens vedrørende infektionsrisiko og muligheden for at forebygge alvorlige infektioner med Ig-profylakse her.
