Øget blodprøveaktivitet kan potentielt afsløre hæmatologisk sygdom op til fem år før diagnose

Forandringer i blodprøveaktiviteten gør det tilsyneladende muligt at spore visse hæmatologiske sygdomme mere end fem år før, at patienterne får stillet diagnosen, viser nyt dansk studie. Det åbner et potentielt vindue for tidligere diagnostik, og kan måske på sigt anvendes som led i bedre prognosticering af en række sygdomme, vurderer studiets sidsteforfatter.

Studiet har beskrevet den prædiagnostiske aktivitet i almen praksis 15 år forud for en malign diagnose med det formål at undersøge, om laboratorieaktivitet kan anvendes som indikator for tilstedeværelsen af tidlige (præ)maligne tilstande. Forskerne fandt, at det gennemsnitlige antal blodprøver en kommende patient fik taget hos egen læge, steg betydeligt i løbet af det seneste år op til en kræftdiagnose. Hvad angik tumorer i centralnervesystemet (CNS) og hæmatologisk sygdom kunne stigningerne i blodprøveaktiviteten observeres mere end fem år før, at diagnosen blev stillet. Tendensen var hovedsageligt drevet af observationer i benigne CNS-tumorer og myelodysplastisk syndrom (MDS).

”Resultaterne bekræfter, at blodprøveaktiviteten i primærsektoren stiger i året op til en kræftdiagnose – og især den sidste måned. Det vidste vi godt. Det nye er, at vi kan vise, at der er en øget aktivitet mere end fem år før, at patienter med visse hæmatologiske sygdomme og CNS-tumorer får stillet diagnosen. Studiet er det første skridt imod at blive klogere på, hvordan denne her type prædiagnostiske data på sigt kan anvendes til at kvalificere prognosticering af blandt andet hæmatologiske patienter,” siger Christen Lykkegaard Andersen, professor og overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet og sidsteforfatter til studiet.

”Det kommer ikke som en stor overraskelse for os, at det er muligt at spore hæmatologisk sygdom mange år før, diagnosen stilles. Tidligere studier på data fra CopLab-databasen har vist, at patienter med lavrisiko MDS typisk er anæmiske i mange år, før de sendes videre og udredes i hospitalssektoren. Det er relevant og meget interessant at få det belyst og valideret i et større setup.”

Ti ekstra prøver om året

Studiet har sammenlignet blodprøveaktiviteten blandt kommende kræftpatienter med aktiviteten i en rask kontrolpopulation. Data om kræftpatienterne var indhentet via Det Danske Cancerregister i en periode fra 2001 til 2015. De inkluderede cases var patienter, som boede i Storkøbenhavn. Patienter under 16 år samt patienter med tidligere kræftdiagnoser var ekskluderet fra analysen. Kontrolpopulationen var inkluderet fra CPR-registeret. Cases og kontroller blev matchet 1:10 på baggrund af køn, fødselsår, kontroller i live og uden kræft og bosat i Storkøbenhavn første januar det år, casen fik stillet sin kræftdiagnose. Laboratoriedata blev indhentet fra Copenhagen Primary Care Laboratory (CopLab)-databasen, som omfatter numeriske resultater af alle laboratorieundersøgelser bestilt i primærsektoren i Storkøbehavn. 

Studiet inkluderede 77.146 patienter med primær kræftsygdom med en medianalder på 67 år. Den samlede incidens af kræft var sammenlignelig på tværs af aldersgrupper, men der sås en forskel i aldersdistributionen kønnene imellem. Den hyppigst forekommende diagnose blandt kvinder var brystkræft, mens det for mænd var prostatakræft. For langt de fleste kræftsygdomme gjaldt det, at det gennemsnitlige antal blodprøver per person per år steg i perioden op til en kræftdiagnose. De kommende kræftpatienter fik således taget op til ti ekstra prøver per år sammenlignet med de raske kontroller. De eneste diagnoser, hvor det ikke var tilfældet, var malignt melanom og brystkræft.

”Studiet er deskriptivt og ikke egnet til at konkludere noget om kausalitet. Men mit bud på, hvorfor vi ikke ser en stigning i blodprøve-aktiviteten hos personer, der senere diagnosticeres med disse to kræftsygdomme, er, at kvinder screenes for brystkræft og maligne melanomer viser sig som forandringer i huden. De tidlige symptomer på sygdommene er altså synlige, og kommer ikke til udtryk som generelt ubehag eller uspecifikke symptomer, hvilket jo ellers typisk er årsag til, at en praktiserende læge vil tage en blodprøve for at undersøge for skæve værdier,” siger Christen Lykkegaard Andersen.

Mangler viden om mest syge

Fraset personer, der senere blev diagnosticeret med skjoldbruskirtelkræft, fik de kommende kræftpatienter typisk foretaget standardundersøgelser, når de henvendte sig til egen læge i perioden op til kræftdiagnosen. De fik således foretaget differentialtællinger, undersøgt væske-, nyre- og levertal og lignende. Altså ikke tests, der indikerede en mistanke om kræft.  

”Det er nærliggende at forestille sig, at man kunne sammenkoble data om blodprøveaktivitet med data fra eksempelvis Sundhedsplatformen, og så bruge dem som led i at risikostratificere patienterne,” siger Christen Lykkegaard Andersen.  

”Udfordringen er, at vi ikke sikkert kan sige, hvad antallet af blodprøver op til en kræftdiagnose betyder. Det er jo nærliggende at tænke, at en patient, som har fået foretaget mange blodprøver, formentlig er mere syg, end en patient, der har fået foretaget færre prøver. Men så enkelt er det ikke. Patienternes såkaldte ’health-seeking behaviour’ spiller ind, og nogle mennesker er bare mere lægesøgende end andre – også selvom de ikke fejler noget alvorligt.” 

En anden udfordring ved at anvende CopLab-data til at risikostratificere og prognosticere patienter er, ifølge Christen Lykkegaard Andersen, at de mest syge patienter naturligt er underrepræsenterede – for de vil meget hurtigt blive henvist til hospitalssektoren, og dermed ikke længere optræde i CopLab-databasen. 

Risiko for overdiagnosticering

En stor begrænsning ved studiet er den manglende adgang til kliniske data fra almen praksis, inklusiv medicin-historik samt data om indikationer og symptomer, der forårsagede blodprøverekvisitionen. Kræftpatienter er typisk mere komorbide end ikke-kræftramte, og manglen på kliniske data gør det vanskeligt at adskille undersøgelser for mulig malignitet fra rutinemæssig opfølgning for en kronisk lidelse.

I diskussionsafsnittet påpeges det imidlertid, at hvis komorbiditet var den primære årsag til den stigende blodprøveaktivitet, så ville det være forventeligt at se den længste ”prædiagnostiske flair i prøveaktiviteten” hos personer, der senere blev diagnosticeret med for eksempel lunge- eller tyktarmskræft. Disse sygdomme er i langt højere grad associeret med komorbiditet og livsstilsfaktorer, end det er tilfældet for hæmatologisk kræftsygdom og CNS-tumorer. Det gør det mere sandsynligt, at den blodprøveaktivitet, der ses i forbindelse med hæmatologiske kræftformer og CNS-tumorer faktisk afspejler de tidlige stadier af sygdomsudviklingen, lyder det.

”Vi skal passe på, hvordan vi bruger data. De åbner potentielt op for overdiagnosticering. Praksislæger har i forvejen rigeligt at se til, og vi er ikke interesserede i at ulejlige dem med en ikke-sensitiv markør, der kan skabe unødig bekymring hos patienterne,” siger Christen Lykkegaard Andersen.

”Med det sagt, så viser studiet, at der er spæde tegn til, at data om laboratorieaktivitet kan bruges diagnostisk – og måske prognostisk –, og det arbejder vi videre med,”

Kvalificering af svarene

Studiet er det andet ud af i alt tre studier i ph.d.-studerende Mathilde Egelund Christensens Ph.D. I det tredje studie – som netop er sendt til vurdering – har forskerne netop forsøgt at kvalificere blodprøveaktivitet som led i en diagnosticering af patienterne.

Det tredje studie inkluderer i modsætning til det andet studie numeriske svar af diverse prøver – og ikke kun aktiviteten per se. På baggrund af disse data samt data om blodprøveaktiviteten har Mathilde Egelund Christensen ved brug af maskinlærings-algoritmer undersøgt, hvilke særlige undersøgelsesmønstre, der er høj-prædiktive for et dårligt outcome. 

”Næste skridt er så at randomisere de patienter, som er høj-prædiktive for et dårligt outcome, til enten at blive underlagt en eller anden form for relevant intervention eller følge ”current practice” – for at se, om det gør en forskel for patienternes prognose at intervenere tidligt over for faresignalerne. På den måde kan man også vurdere henvisningsmønstre og samfundsomkostninger og få et bredere og mere retvisende billede af algoritmens kliniske brugbarhed. Og det kan de praktiserende læger rent faktisk bruge til noget,” siger Christen Lykkegaard Andersen.

Han pointerer, at det er afgørende, at de algoritmer, der udarbejdes, udarbejdes med det formål at kvalificere de patienter, som henvises fra almen praksis til hospitalssektoren bedre.

”Det er i teorien ikke noget problem at udvikle en algoritme, der fanger stort set alle med hæmatologisk sygdom, men gør vi det, så vil visitationssystemet bryde sammen. Derfor er målet at udvikle en algoritme, der finder de patienter, som har mest brug for at blive tilset af en hæmatolog. Det er dét, vi arbejder på,” siger Christen Lykkegaard Andersen.