Bestemte ERG-mutationer øger risikoen for hæmatologisk kræft
ASH: Bestemte germline ERG-varianter disponerer for blandt andet knoglemarvssvigt og hæmatologisk malignitet hos både børn og voksne. Det viser et nyt studie, hvis resultater kan få direkte klinisk betydning for patient- og familiebehandlingen.
Studiet blev præsenteret ved Late Breaking-sessionen på det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #LBA6).
I studiet har en stor, international forskergruppe identificeret i alt 15 heterozygote varianter i ERG-genet hos 17 individer med cytopeni og/eller hæmatologisk malignintet (hovedsagelig myeloid) eller lymfødem. Heraf var 13 varianter missense-mutationer (mutationer, der ved at ændre på blot én base, giver anledning til, at en fejlagtig aminosyre indsættes i det pågældende protein) samt to trunkerende (forkortede) varianter.
Debut af hæmatologiske symptomer varierede fra fødsel til 38 år for trunkerende og begrænsede ETS-domænevarianter. Af disse 15 varianter er 12 kimlinje, inklusive to de novo. Kun fire meiotiske transmissioner blev observeret.
Forskerne identificerede blandt andet en kimlinje (germline) ERG ETS-domænevariant, p.Y373C, segregerende med trombocytopeni hos en mor, som både hos hende selv og hendes to sønner udviklede sig til akut myeloid leukæmi (AML) og derefter terapirelateret myelodysplastisk syndrom (MDS). Alle tre personer viste kopineutralt tab af heterozygositet af hele eller en del af kromosom 21q, inklusive ERG-locuset. Moderen modtog en ikke-relateret allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (alloHSCT) på grund af t-MDS, mens hendes to sønner med cytopenier fortsat overvåges. Den naturlige historie af det nye syndrom vil kræve omhyggelig identifikation af kimlinjelæsioner med yderligere longitudinelle undersøgelser i flere patienter og familier, understreger forskerne bag studiet.
Forskerne har funktionelt karakteriseret 19 ERG-varianter, 12 potentielt patogene, en kendt musepatogen-variant og tre populationskontroller, hvilket viser, at de fleste ETS-domæne-missense-varianter viser tab-af-funktion (LOF) karakteristika, der forstyrrer transkriptionel transaktivering, DNA-binding og/eller nuklear lokalisering in vitro.
ERG føjer sig til en voksende liste af gener, hvis uregulerede udtryk bidrager til hæmatologisk kræft og andre kræftformer. Forskerne bag studiet påpeger, at identifikation af kausale kimlinje-ERG-varianter har direkte klinisk betydning for patient- og familiebehandling, herunder diagnose, rådgivning, overvågning og behandlingsstrategier, såsom udvælgelse af knoglemarvstransplantations-donorer og potentiale for målrettede terapier, herunder gen- og celleterapi.
