CSF-1R-antistof viser robust klinisk aktivitet i tungt forbehandlet refraktær cGVHD
ASH: Det eksperimentelle højaffinitets anti-CSF-1R antistof axatilimab (SNDX-6352) demonstrerer en høj samlet responsrate (ORR) og vedvarende responser i tungt forbehandlede patienter med refraktær kronisk graft-versus-host sygdom (cGVHD). Den mest markante effekt og mindst toxicitet ses ved lavest testede dosis af stoffet.
Det viser pivotale data fra fase II-studiet AGAVE-201, som blev præsenteret på Presidential Session ved det amerikanske hæmatologiske selskabs årskongres ASH 2023 (abstract #1).
Ved cGVHD er organerne typisk inflammerede og fibrøse. Monocytter og makrofager, der udtrykker CSF-1R-genet, spiller en afgørende rolle i cGVHD inflammation og fibrose. Axatilimab targeterer og hæmmer CSF-1R-afhængige monocytter og makrofager. Antistoffet har i et forudgående fase I/II-studie demonstreret biologisk og klinisk aktivitet med organspecifikke responser og ført til lindring af symptomer hos patienter med cGVHD.
I det opfølgende open-label fase II-studie blev 239 patienter, som havde udviklet refraktær cGVHD efter at have gennemgået allogen stamcelletransplantation randomiseret 1:1:1 til behandling med axatilimab i tre forskellige doser (0,3 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q2W eller 3 mg/kg Q4W). Patienterne var tungt forbehandlede. De havde mediant fået 4 tidligere behandlingslinjer, inklusiv ruxolitinib (74 procent), belumosudil (23 procent) og ibrutinib (31 procent).
Bedst respons ved laveste dosis
Randomiseringen var stratificeret efter alvorlighed af cGVHD samt tidligere anvendelse af ibrutinib, ruxolitinib eller belumosudil. De demografiske - og sygdomskarakteristika var balanceret mellem de tre kohorter. Det var tilladt at modtage behandling med kortikosteroider, calcineurin-inhibitorer eller sirolimus/everolimus samtidig med axatilimab. Behandlingen med axatilimab kunne fortsættes så længe, det var klinisk meningsfuldt. Studiets primære endepunkt var ORR i de første seks serier (24 uger), mens de sekundære endepunkter inkluderede andelen af patienter, der rapporterede en klinisk signifikant reduktion af symptomer målt ved mLSS-scoren.
Data viser, at ORR (95% CI) var 74 procent med 0,3 mg/kg Q2W, 67 procent med 1 mg/kg Q2W og 50 procent med 3 mg/kg Q4W. Ved data-cutoff var den mediane varighed af responset (DoR) ikke nået i de tre kohorter. 60 procent af patienterne i 0,3 mg/kg Q2W-kohorten havde fortsat respons ved 12 måneder, mens det gjaldt for 60 procent i 1 mg/kg Q2W-kohorten og 53 procent i 3 mg/kg Q4W-kohorten.
55 procent af patienterne i 0,3 mg/kg Q2W-kohorten rapporterede om reduktion i mLSS-scoren i de første seks behandlingsserier, mens det gjorde sig gældende for 54 procent i 1 mg/kg Q2W-kohorten og 36 procent i 3 mg/kg Q4W-kohorten.
6 procent måtte afbryde behandling
De hyppigst forekommende bivirkninger i studiet var øget niveau af forskellige enzymer, herunder aspartat-aminotransferase, blodkreatin-fosfokinase, lipase, blodlaktat dehydrogenase, amylase og alanin-aminotransferase samt hovedpine, COVID-19 og periorbital edema. Alvorlige bivirkninger sås hos 1,3 procent af patienterne i 0,3 mg/kg Q2W-kohorten, 8,6 procent i 1 mg/kg Q2W-kohorten og 7,6 procent i 3 mg/kg Q4W-kohorten.
Hyppighed af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs) af grad ≥ 3 var dosis-afhængig og den var konsistent i forhold til CSF-R1 inhibitions-medieret makrofag-clearing. 6 procent af patienterne i 0,3 mg/kg Q2W-kohorten måtte afbryde behandlingen grundet TEAEs, mens det var tilfældet for 22 procent i 1 mg/kg Q2W-kohorten og 18 procent i 3 mg/kg Q4W-kohorten.
