Medicin i lavere doser kan spare sundhedsvæsenet for milliardbeløb

Effekten af kræftlægemidler kan ofte bevares, selvom label-dosis reduceres markant. Det forhold kan udnyttes til at skåne kræftpatienter for bivirkninger, frisætte personaleressourcer og årligt spare det danske sundhedsvæsen for milliardomkostninger. Sådan lyder vurderingen fra overlæge Kim Theilgaard-Mönch og sundhedsøkonom Lars Holger Ehlers, der har været med til at udvikle et koncept, der skal sikre de store fordele.

Klinikere gør det allerede i dag. Hvis en kræftpatient for eksempel udvikler alvorlige bivirkninger til en behandling eller er svært udfordret på sin livskvalitet, så er det almindelig praksis at reducere behandlingsdosis. Erfaringen fra klinikken er, at det ofte er muligt at reducere dosis uden, at det påvirker effekten af en behandling mærkbart. Der findes post-markedsføringsstudier af udvalgte behandlinger (se tabel 1), som har undersøgt disse i en lavere dosis end label-dosis med det formål at begrænse bivirkninger og unødvendige sygehusbesøg, men generelt foreligger der sjældent evidens i form af kliniske studier, der har undersøgt, om den terapeutiske effekt bibeholdes efter dosisreducering af kræftlægemidler.

Det skal laves om, mener Kim Theilgaard-Mönch, overlæge og lektor på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og forskningsgruppeleder på Finsen Laboratoriet og Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet (KU). For der er enorme gevinster at hente ved at indføre dosis-reduktionsstudier (DRT) som en systematisk kvalitetstest af hæmatologiske og onkologiske behandlinger – både for patienterne, personalet og sundhedsøkonomien, siger han.

Har foreslået koncept

Kim Theilgaard-Mönch har sammen med Lars Holger Ehlers, direktør for Nordic Institute of Health Economics og tidligere professor i sundhedsøkonomi ved Klinisk Institut på Aalborg Universitet,  forslået et koncept, der via indførelsen af systematiske DRT på både ny og gammel medicin, skal sikre ovennævnte fordele. Konceptet er beskrevet og publiceret som en artikel  i tidsskriftet Nature Review Clinical Oncology.

”At give de samme behandlinger, men i lavere doser, mindre hyppigt eller iblandt stoppe helt i længere perioder, end vi gør i dag, er én vej til at sikre, at sundhedsvæsen fortsat vil køre rundt i fremtiden. For reduceret dosering af behandlinger med samme effektivitet er en ’triple-win’ for sundhedsvæsenet. Patienterne ville have færre fremmøder for at få behandling og få færre alvorlige bivirkninger inklusiv indlæggelser, hvilket vil føre til øget livskvalitet og  spare sygeplejertid for den enkelte patient. Sidst men ikke mindst så vil dosisreducering af dyre lægemidler  medføre markante besparelser på medicinbudgettet,” lyder det fra Lars Holger Ehlers og Kim Theilgaard-Mönch.

Tal fra verdenssundhedsorganisationen (WHO) viser, at der i højindkomstlande forventes en stigning i incidensen af nye kræfttilfælde på 32 procent i 2040, samt en stigning i prævalensen på 44 procent. I lavindkomstlande forventes stigningerne af nye kræfttilfælde at være endnu mere markante (56-96 procent). Samtidig er priserne på nye effektive kræftlægemidler betydelige (cirka 250.000-800.000 DKK per patient om året), og omkostningerne til pleje af patienter med kræft er stigende. Det fordrer, at man i sundhedsvæsenet tænker i nye baner for at ikke at blive væltet bagover af udviklingen.

Vi er nødt til at finde nye måder

”Vi mangler allerede sygeplejepersonale i sundhedsvæsenet, og der er ikke noget, der tyder på, at der kommer flere til i fremtiden. Så med flere ældre og cirka en tredjedel flere kræftpatienter i 2040, er vi nødt til at finde måder, så vi kan effektivisere procedurer, frigøre hospitalssenge, dagshospitalspladser samt forebygge bivirkninger, der kræver lange indlæggelser,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

I artiklen fremhæver Kim Theilgaard-Mönch og Lars Holger Ehlers et studie på patienter med relaps eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) som eksempel på de gevinster, der er ved at indføre systematiske DRT på kræftmedicin. I studiet blev CLL-patienterne behandlet med 15 serier Venclyxto (venetoclax) plus Imbruvica (ibrutinib) efterfulgt af ibrutinib-vedligeholdelsesterapi for patienter, der var minimal restsygdoms (MRD)-positive. Patienter, der efter den initiale behandling, var MRD-negative blev randomiseret til ibrutinib-vedligeholdelsesbehandling eller til MRD-guidet behandlingsophør med  re-initiering af behandling ved konvertering fra MRD- negativitet til MRD-positiv.

Studiet viser, at 98 procent af de patienter, som ophørte med ibrutinib forblev MRD-negative i >12 måneder, og havde en betydelig lavere incidens af alvorlige bivirkninger sammenlignet med patienter, der fik ibrutinib-vedligeholdelsesbehandling (8 procent versus 33 procent). Ydermere sparede man for denne gruppe 100 procent af udgifterne til medicin i >12 måneder, hvilket, ifølge Kim Theilgaard-Mönch, understreger det substantielle cost-benefit potentiale ved DRT.

Der er store summer at hente

Kim Theilgaard-Mönch har udarbejdet en oversigt med eksempler på kliniske studier, der har testet DRT for kræftmedicin (tabel 1). Oversigten illustrerer tydeligt, at der er store summer at hente ved at give medicinen i en reduceret dosis – og mindst lige så essentielt, at effekten af den reducerede dosis er ækvivalent til label-dosis.

”Ved at dosisreducere medicinen kan man gennemsnitligt spare omkring fem millioner euro per 100 patienter per år. Det svarer til cirka 35 millioner danske kroner. Vi har rundt regnet 46.000 kræftpatienter i Danmark, og hvis anvender denne her strategi for bare 3000 af dem, så sparer vi over én milliard kroner på medicinbudgettet årligt. Og falder studierne positivt ud, så vil gevinsten være kontinuerlig for den type patienter, der har indgået i de pågældende studier i mange år fremover,” siger Kim Theilgaard-Mönch.    

Han antager, at driften af DRT vil koste et sted mellem 20 til 30 procent af det beløb, der spares ved at give lægemidlerne i en reduceret dosis.

”Selvom et studie skulle falde negativt ud og vise, at patienterne får et marginalt dårligere udbytte af behandlingen i den reducerede dosis, så har vi stadig sparet penge og ressourcer, mens studiet har kørt – og vi har dokumenteret, om det er godt eller skidt at gå ned i dosis.”

Firmaerne jagter effektivitet

Når firmaerne ikke i udgangspunktet designer studier med ny medicin, så de efterstræber at lande på den lavest mulige effektive dosis, så handler det, ifølge Kim Theilgaard-Mönch om, at firmaerne ønsker at demonstrere den størst mulige effektivitetsfordel for deres lægemidler.

”Det handler for firmaerne om at finde den maksimalt tolerable dosis for at se så høj effektivitet som muligt i de tidlige fase-I og -II studier for at kunne  lægemidlerne videre i fase-III og kørt i stilling til regulatorisk godkendelse. Så når man har fundet en dosis, der er effektiv og som ikke er al for toksisk i fase I og fase II, så går man sjældent ned i dosis i fase III. Selvom det nok i mange tilfælde ville skåne patienterne for en del bivirkninger og stadig give den samme – eller næsten den samme – effekt,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

”Metoden giver mening for lægemidler med en mere direkte toksicitetsprofil, for eksempel  kemoterapi. Men for biologiske lægemidler, som har en del off-target toxicitet, så er det mindre klart, hvad den optimale dosis af lægemidlet er. Og her giver man så ofte meget mere, end der egentlig er behov for – uden at man formelt efterprøver stofferne i en lavere dosis i post-markedsføringsstudier.”

Han tilføjer, at industrien udvikler og målretter behandlinger med øje på det amerikanske sundhedssystem. Her er ’spillereglerne’ en hel del anderledes end i Europa. Hele sundhedsvæsnet er honorarbaseret, hvorfor man i USA ikke altid har samme incitament som i Danmark og andre Europæiske lande for at reducere antal indlæggelser på hospitalet og fremmøder på daghospitalet ved behandlingsforløb for kræftpatienter med længere intervaller eller udskrive patienterne til for eksempel hjemmebehandling. 

Flere forskellige strategier

I kommentaren opremses tre dosis-reduktionsstrategier, der kan bruges i kliniske studier:

1) Direkte reduktion af label-dosis.

2) Reduktion af varighed eller frekvens af hver enkel behandlingscyklus.

3) Reduktion af den totale behandlingstid, inklusiv MRD-guidet behandlingsstop.

DRT kan i princippet sættes i gang lige så snart en behandling er anbefalet i Medicinrådet, og lægemidlerne er tilgængelige i Danmark. Studierne kan også foretages med lægemidler og behandlinger, der har været anvendt i klinikken længe, og som måske endog er gået af patent. Sidstnævnte vil dog ikke spare meget på lægemiddelomkostningerne, men derimod fortløbende gavne kræftpatienternes livskvalitet og være med til at reducere behovet for sundhedspersonale.  Hvilken af ovenstående strategier, der vælges, afhænger af behandlingen og sygdommen. 

”Vi forestiller os, at der nedsættes nogle kliniske studie-teams, der har erfaring med de enkelte sygdomme og behandlinger, og som kan beslutte, hvordan det giver bedst mening at designe de enkelte studier. Så skal der selvfølgelig også tilknyttes statistikere, bioinformatikere, farmakologer, jurister, og sundhedsøkonomer – men de kan nok med fordel have en mere central støttefunktion,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Han tilføjer, at man med fordel kan inkludere eksplorativ kræft-profilering i studierne, inklusiv pan-Omics-analyser og lægemiddelscreeninger. Så de ud over at give svar på, om det er hensigtsmæssigt at dosisreducere lægemidlerne, også bidrager med at identificere nye effektive kombinationer til behandling af de kræftpatienter, som ikke svarer eller får tilbagefald efter deres initiale behandling.

Finansiering er et benspænd

Danske Regioner giver i dag støtte til DRT, men midlerne er begrænsede, og det koncept, som Kim Theilgaard-Mönch og Lars Holger Ehlers foreslår kræver en langt større økonomisk indsprøjtning. Og pengene kan, ifølge Kim Theilgaard-Mönch, selvsagt ikke komme fra industrien.

”Denne her form for studier vil reducere firmaernes indkomst markant – og det er de jo absolut ikke interesserede i. Så pengene skal komme andre steder fra. Det vil være helt oplagt, at det kommer på Finansloven,” siger han.

Det er, ifølge Lars Holger Ehlers, nødvendigt, at staten eller regionsledelsen sikrer det finansielle grundlag for at etablere en national forskningsenhed til gennemførelse af DRT.

”Ellers vil samfundet ikke realisere det store besparelsespotentiale, som findes. Der er alt for mange barrierer i klinisk praksis, som gør det næsten umuligt at skaffe både finansiering og interesserede læger og ledelsesopbakning til at gennemføre disse forsøg. Det er ikke karriere-fremmende, det er ikke akademisk interessant, det er besværligt, og den økonomiske besparelse på medicin ligger andre steder end eget afdelingsbudget,” siger han.   

En del DRT’er vil kræve nordisk og internationalt samarbejde, da mange af patientgrupperne er små, og det derfor er nødvendigt til at trække på data fra patienter i andre lande for at få de svar, der efterspørges.

”Det taler for, at det vil give mening at finansiere projektet på EU-niveau. Det kunne for eksempel være en mulighed, at studierne udgik fra EMA,” siger Kim Theilgaard-Mönch.  

Første skridt er imidlertid at få skabt interesse for konceptet under hjemlige himmelstrøg.

”Jeg er ret overbevist om, at det her koncept kun får solid gennemslagskraft, hvis der er bred politisk opbakning til det – og dermed en vilje til at investere i forskningen,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Lægefaglig direktør i EMA, Steffen Thirstrup, har læst det ovenstående, og kommenterer i en mail på forslaget om EU-finansiering og EMA-koordinering. Han skriver følgende:  

"Det er meget interessante og yderst relevante undersøgelser, som burde være af interesse for alle sundhedsvæsner. Jeg har derfor stor sympati for forslaget om at gennemføre sådanne studier i et mere globalt/EU-perspektiv. Det vil dog kræve politisk vilje både at finansiere dette med EU-midler, men også at give det koordinerende mandat til et EU-agentur som for eksempel EMA."