Overlæge: På sigt er det nok en god ide at screene alle gravide for arvelig hæmoglobinopatier

Befolkningssammensætningen ændrer sig, og det bliver stadig sværere at forudse, hvilke personer, der har særlig risiko for at være anlægsbærere af en arvelig hæmoglobinsygdom. I dag tilbydes screening for arvelige hæmoglobinopatier kun til kvinder med etnisk ophav i endemiske områder. På sigt kan det dog give mening at brede screeningsprogrammet ud til at dække alle gravide kvinder i Danmark.

Det vurderer Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Rødt Blodcelle Center. Han er sidsteforfatter på en artikel, der beskriver og analyserer de seneste 16 års erfaringer med det danske screeningsprogram for hæmoglobinopatier, som for nylig blev publiceret i British Journal of Haematology.

Opgørelsen af data viser, at der er sket en markant stigning i antallet af årlige screeninger siden den nationale screening for hæmoglobinopatier blev udrulleret i 2007 og frem til 2022. I 2007 blev der således foretaget 389 screeninger, mens tallet var steget til 3030 i 2022. En del af forklaringen er, at kendskabet til screeningsprogrammet naturligt er blevet større med årene. Men en anden del af forklaringen er, at ændringer i befolkningssammensætningen betyder, at andelen af danskere med etnisk ophav i lande med en høj prævalens af hæmoglobinopatier (prævalens af hæmoglobinopatier ≥1 procent), vil blive stadig større i årene, der kommer. I 2000 drejede det sig om 8,7 procent, hvilket er steget til 14,4 procent i 2022 og forventes at stige til 20 procent i 2060.

Obligatorisk screening

”Det er en markant stigning på relativt få år. Jo flere potentielle bærere af hæmoglobinsygdomme, vi har i Danmark, des sværere vil det blive at forudse, hvilke personer, der er i risiko for at videregive et sygt gen til deres børn. Så jeg mener, at vi bevæger os frem imod, at det godt kan give mening at gøre hæmoglobinopati-screening obligatorisk for alle gravide – og ikke blot for kvinder med ophav i endemiske områder, som det er tilfældet i dag,” siger Andreas Glenthøj.

”De patienter, jeg taler med, er oftest optagede af, at andre ikke skal gennemgå de samme lidelser, som de selv har været igennem – og det selvom de fleste af dem i dag har en anstændig livskvalitet. Så tiltag, der kan være med til at forebygge lidelse hos andre har meget høj prioritet. Både menneskeligt og samfundsmæssigt giver det altså mening på sigt at gøre hæmoglobinopati-screening til et tilbud for alle gravide på linje med hepatitis B-screening.”

Aktuelt er der over 60.000 gravide kvinder om året i Danmark, hvoraf kun en brøkdel aktuelt screenes for hæmoglobinopati.

To ud af tre går under radaren

Screening for hæmoglobinopatier blev igangsat i 1990’erne, og var afstedkommet af den stigende indvandring til Danmark fra lande med høj prævalens af hæmoglobinsygdomme. Cirka syv procent af verdens befolkning er anlægsbærere for en hæmoglobinsygdom. Det gør hæmoglobinopati til en af de hyppigst forekommende genetiske sygdomme på kloden. Hæmoglobinsygdomme kan i princippet opstå som følge af ny-mutationer i hæmoglobin-gener.

Men i hovedparten af tilfældene skyldes sygdommene, at barnet har forældre, som er heterozygote anlægsbærere for en hæmoglobinsygdom, og har givet defekte gener videre til barnet. Hvis begge forældre er anlægsbærere, har de 25 procents risiko for at få et sygt barn, 25 procents chance for at få et raskt barn og 50 procents sandsynlighed for at få et barn, der bliver anlægsbærer ligesom sine forældre.

Indledningsvis var det alene minoritetspersoner med etnisk ophav i endemiske områder i Region Hovedstaden, der blev screenet, da koncentrationen af borgere med anden etnisk herkomst end dansk var størst her. Gradvist er screeningsprogrammet gjort landsdækkende, og en integreret del af Sundhedsstyrelsens anbefalinger for svangreomsorgen.

Genetisk rådgivning

Screeningsprogrammet har fokus på antenatal (perioden før eller under graviditeten) påvisning af, om den gravide kvinde og eventuelt hendes partner er bærere af et defekt hæmoglobin-gen. Screeningen finder sted under den første graviditet, og inkluderer screening for α- og β-thalassæmi, hæmoglobin (Hb) S, C, E, D, H og O-Arab. Screeningen beror på, at praktiserende læger identificerer de relevante kvinder enten forud for eller ved første graviditetsrelaterede besøg.

Hvis både den gravide kvinde og hendes partner er bærere af en Hb-variant, som kan føre til signifikant hæmoglobinsygdom hos barnet, bliver parret henvist til genetisk rådgivning og tilbudt prænatal undersøgelse af fosteret i maven. Genetisk rådgivning tilbydes også, hvis screeningen er foretaget inden graviditet, da der her er mulighed for præimplantationstestning.  

“Stort set alle, der får tilbuddet om screening, takker ja til det – uanset religiøs og kulturel baggrund. Få takker nej. Det kan for eksempel ske, hvis de har en partner, der antageligt ikke er anlægsbærer. Eller hvis de på forhånd ønsker barnet – uanset at det måtte have en alvorlig sygdom. Vores og vores kollegaers opgave er at sikre gravides reproduktive valg, hvilket vil sige, at de bliver tilbudt relevant screening i henhold til anbefalingerne,” siger Andreas Glenthøj.

Får ikke mulighed for oplyst valg

En MTV-rapport fra 2009 har vurderet, at kun en tredjedel af de personer, der er mål for hæmoglobinopati-screeningen i Danmark, tilbydes og modtager screeningen. De resterende to tredjedele får således ikke muligheden for at træffe et oplyst reproduktivt valg.

”Praktiserende læger er ikke altid opmærksomme på, at screeningsprogrammet findes. Det er ofte læger med praksis i områder, hvor en betydelig andel af patienterne har indvandrerbaggrund, der har størst kendskab til screeningen. Fra Dansk Rødt Blodcelle Centers side gør vi et stort arbejde for at få fokus på, at tilbuddet findes. Når vi ganske ofte bliver opmærksomme på, at gravide kvinder i risikogruppen ikke har fået tilbuddet, skriver vi for eksempel til den praktiserende læge og gør dem på en venlig måde opmærksomme på, at en patient tilsyneladende ikke har fået tilbuddet sammen med baggrund for og praktisk information om screeningsprogrammet,” siger Andreas Glenthøj.

Han oplever, at henvendelserne generelt bliver godt modtaget.

”Jeg har fuld forståelse for, at en praktiserende læge – som skal forholde sig til og overskue tusind forskellige ting i løbet af en arbejdsdag – kan overse og glemme at oplyse om screeningen fra tid til anden. Så så længe screeningen ikke er obligatorisk for alle gravide kvinder, så er det bedste vi kan gøre at blive ved med at oplyse, skrive artikler i Ugeskriftet og give feedback til de læger,” siger Andreas Glenthøj. 

Vigtigt med et oplyst valg

Opgørelsen af data viser, at der i perioden fra 2007 og frem til 2022 blev screenet 24.950 personer for hæmoglobinopatier i Danmark. Knap 11 procent af de screenede kvinder i alderen 15 til 40 år havde en hæmoglobinopati-variant, der betød, at man anbefalede partneren at blive screenet før eller under graviditet, mens det gjorde sig gældende for godt syv procent af gravide eller partnere til gravide under 40 år og for 40 procent af mændene.

”Et af hovedformålene med at opgøre data er at vise, at det er muligt at lave et screeningsprogram, som gør en meningsfuld forskel, ved at målrette screeningen højrisiko minoritetsgrupper og tilbyde dem et reproduktivt valg. Og så er det naturligvis vigtigt løbende at kunne monitorere, hvordan vi klarer os – så vi hele tiden kender status og kan forbedre os fremadrettet,” siger Andreas Glenthøj. 

I studieperioden blev der født 61 børn med potentielt alvorlige hæmoglobinopatier, heraf blev 15 børn født med thalassæmi, 45 med seglcelleanæmi og ét enkelt barn med Hb Barts.

”Vi kontaktede de afdelinger, som kendte til patienterne, for at forhøre os om, hvorvidt der var foretaget screening for hæmoglobinsygdom antenatalt. I næsten alle tilfælde viste det sig, at de syge børns forældre ikke var blevet tilbudt screening – i cirka halvdelen af tilfældene, fordi kvinden ikke havde opholdt sig i Danmark i første trimester af sin graviditet. Det forekommer naturligvis, at forældre aktivt vælger at beholde et barn med svær hæmoglobinsygdom, og det er bestemt en helt legitim beslutning. Bare forældrene er oplyste om, hvad de siger ja til,” siger Andreas Glenthøj.

Går let under radaren

”Der er en påfaldende overhyppighed af seglcellediagnoser blandt de børn, der bliver født med en hæmoglobinsygdom i Danmark. Det skyldes formentlig at et defekt hæmoglobin S-gen ikke vil sætte sig nogen spor i en almindelige blodprøve, så her vil screeningen udelukkende bero på den gravides etnicitet, og derfor let kunne gå under radaren. Personer, som er heterozygote bærere af et thalassæmi-gen vil derimod typisk have lav hæmoglobin, hvilket kan aflæses i en blodprøve,” siger Andreas Glenthøj.

Data fra andre steder i verden viser, at forældre i langt størstedelen af tilfældene vælger at afbryde en graviditet, hvis de bliver oplyste om, at barnet kommer til at lide af en alvorlig hæmoglobinsygdom. Cypern var et af de første lande, der tilbage i 1970’erne etablerede et nationalt screeningsprogram for arvelige hæmoglobinsygdomme, og det førte til, at incidensen af børn født med alvorlig thalassæmi faldt med 90 procent i årene efter – og det til trods for, at det helt frem til 2014 var ulovligt at få foretaget en abort på Cypern.

”Tallene illustrerer meget klart, at blot oplysningen om, at man bærer et foster med en svært alvorlig sygdom, har afgørende betydning - selv i samfund, hvor provokeret abort ikke er tilladt. I en del høj prævalens lande screener man for hæmoglobinopati forud for ægteskabet for at undgå at sætte parret i en svære situation,” siger Andreas Glenthøj.

”Hæmoglobinsygdomme er generelt meget bekostelige at behandle, hvilket i endemiske lande kan være en omfattende samfundsøkonomisk udfordring. Og når de fleste erfaringsmæssigt beslutter at fravælge det potentielt syge foster under graviditeten, så kan det – set ud fra en overordnet samfundsøkonomisk vinkel – betale sig at screene alle gravide.

Ny medicin kan ændre valg

De senere år er udviklingen inden for ny medicin og behandlinger til seglcelleanæmi og thalassæmi gået rigtig stærkt. Og ny genterapier med et kurativt potentiale har set dagens lys, og fokus hos de regulatoriske myndigheder i USA og Europa er stort. Behandlingerne er stadig i tidlige, og priserne er meget høje, men hvis de en dag bliver tilgængelige for danske patienter, kan det ikke udelukkes, at det vil bidrage til perceptionen af hæmoglobinsygdommenes alvorlighed, siger Andreas Glenthøj.

”Lige nu tilhører genterapierne stadig en generation, hvor det er meget omfattende og forbundet med væsentlige bivirkninger at få dem. Patienterne skal igennem noget, der minder om en autolog stamcelletransplantation og senfølgerne inkluderer blandt andet fertilitetsudfordringer og risiko for sekundær malignitet. Så det er nok stadig en behandling, der er tilstrækkelig voldsom til, at den ikke vil påvirke det svære reproduktive valg, som kvinder kan stå i. Men efterhånden som teknologien og genterapierne bliver bedre, så vil jeg slet ikke udelukke, at det kan skubbe til de gravides og deres partneres vurdering af, hvor alvorlige de her sygdomme er.”

Stadig sværere at vejlede

Genterapi er ikke de eneste nye medicinske behandlinger, der er under udvikling til hæmoglobinopati. Alene på Rigshospitalet kører der aktuelt fire aktive protokoller, som undersøger effekt og sikkerhed ved ny medicin til patienter med thalassæmi og seglcelleanæmi.

”På sigt vil det blive en stadig sværere opgave at vejlede om sygdommenes alvorlighed. Det bedste vi kan gøre for nu, er at oplyse om, hvordan situationen ser ud i dag, og hvad vi forventer os af den nære fremtid. Og så kan gravide kvinder og deres partnere træffe et oplyst valg på ud fra det,” siger Andreas Glenthøj.

”Og så er det værd at nævne, at snakken om nye dyre behandlinger selvfølgelig er relevante på vores breddegrader, hvor økonomi og samfundsforhold er favorable. For langt størstedelen af de mange hundredetusind mennesker, der lever med – eller er bærere af – en hæmoglobinsygdom i den tredje verden, er det her fjern fremtidsmusik, som ikke har udsigt til at komme dem til gode lige foreløbig.”

Danmark er det eneste land i Norden, der har et nationalt screeningsprogram for hæmoglobinopati. I Danmark arbejdes der løbende på at udbrede kendskabet til og optimere screeningsprogrammet, blandt andet i samarbejde med Sundhedsstyrelsen.  

Udgifter til behandling af hæmoglobinopati

I de nordiske lande er de direkte behandlingsomkostninger for personer med transfusionsafhængig thalassæmi blevet estimeret til cirka 28.000 euro om året. Den forventede levetid for denne type patienter er estimeret til 44 år. Det betyder, at hver patient koster staten 1.200.000 euro. I beløbet er ikke indregnet indirekte omkostninger som tab af indkomst, sociale ydelser samt tab af indkomst for omsorgspersoner.

I 2009 estimerede de danske sundhedsmyndigheder, at de samlede årlige omkostninger for at køre det danske nationale screeningprogram for hæmoglobinopatier løb op i 350.000 euro. Justeret for inflation og den stigende risikopopulation svarer dette til cirka 555.000 euro i 2022.

Hæmoglobinopati har været en evolutionær fordel

Omkring syv procent af verdens befolkning er anlægsbærere for arvelige hæmoglobinsygdomme. I endemiske områder kan mellem 20 og 30 procent af befolkningen være anlægsbærere. I Danmark er antallet af patienter diagnosticeret med hæmoglobinopati mangedoblet de seneste godt 20 år. Hæmoglobinopati omfatter thalassæmi, hvor produktion af α- eller β-globin er reduceret samt andre varianter såsom hæmoglobin (Hb)-S (seglcelleanæmi).

I heterozygot form er tilstandene som regel næsten symptomatiske. De er ydermere forbundet med en meget høj beskyttelse mod malaria. I heterozygot form giver Hb-S således op imod 86 procents beskyttelse mod malaria, hvilket er den evolutionære baggrund for den høje prævalens i regioner og lande, der historisk set har haft en høj malariabyrde. Det gælder Afrika, Middelhavsområdet, Mellemøsten, Det indiske subkontinent og Sydøstasien.    

Flere detaljer fra opgørelsen

I perioden fra 2007 til 2022 blev 24.950 personer screenet for hæmoglobinopati i Danmark, inklusiv personer i den reproduktive alder (15-40 år) og personer over 40 år, som var gravide eller partnere til en gravid kvinde.

Antallet af årlige screeninger steg fra 389 i 2007 til 3030 i 2022. Som følge af screeningsprogrammets udformning var der flere kvinder (n=22.002) end mænd (n=2.948), der blev screenet i perioden. 54 procent af kvinderne i den reproduktive alder var gravide på screeningstidspunktet, seks procent var ikke gravide, mens oplysninger herom manglede i de sidste 40 procent af tilfældene. For mænd i alderen 15-40 år var én procent partnere til en gravid kvinde i risiko. For personer over 40 år var 10 procent af kvinderne og 0,3 procent af mændene enten gravide eller partnere til en gravid kvinde i risiko.    

Blandt de gravide kvinder blev 70 procent screenet før eller i løbet af graviditetens 12. uge, mens otte procent blev screenet mellem 13. og 21+6 uge og seks procent efter den 22. uge af graviditeten.

Etnisk oprindelse var registreret for 81 procent af de screenede personer i den reproduktive alder. 31 procent havde ophav i Middelhavsområdet, 18 procent i Europa (eksklusiv Danmark), 11 procent i Sydøstasien, syv procent i Afrika, syv procent i det vestlige Stillehavsområde, fire procent i Danmark og to procent i USA. Screeninger af personer med oprindelse i alle de nævnte områder steg i løbet af studieperioden.

For personer over 40 år, som var gravide eller partnere til en gravid kvinde, gjaldt det, at 36 procent havde ophav i Middelhavsområdet, 17 procent i Sydøstasien, fire procent i USA og tre procent i Danmark. Der manglede oplysninger om etnisk ophav i 13 procent af tilfældene i aldersgruppen.